Nature Communications | 主要心血管疾病风险共享遗传结构
- boke
- 2025-10-11
- 5:58 下午
流行病学研究已证实心血管疾病（CVDs）存在显著共病现象（如 CAD 患者易并发 HF，AF 患者易并发卒中）。而综合性遗传研究发现的阳性遗传相关性进一步支持这一结论，提示其存在共享遗传基础。然而，这些关联背后的确切遗传机制仍不明确。
该研究通过评估遗传相关性、遗传重叠及因果关系，旨在揭示主要 CVD 间的共同遗传基础。采用多性状分析策略，挖掘具有多效性意义的单核苷酸多态性（SNP）、基因、基因集及功能类别等共享遗传元件。
研究系统量化了 CVD 间超越全基因组遗传相关性的遗传重叠，同时证实冠状动脉疾病（CAD）与心力衰竭（HF）存在潜在因果关系。
研究鉴定出 38 个对 CVD 具有多效性影响的基因组位点，其中LPA 基因位点的多效性效应最强。值得注意的是，12 个位点呈现出高可信度的多性状共定位证据，且效应方向一致。
对这些位点相关基因及基因集的分析显示，其与循环系统发育过程存在显著关联。
功能注释结果表明，主要由心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）及静脉血栓栓塞症（VTE）驱动的独特遗传模式，凸显了临床定义的 CVD 分类与潜在共享生物学机制之间的显著差异。
Schematic representation of analyses performed for all 6 major cardiovascular diseases in the current study.
该研究基于超 120 万欧洲人群样本，整合 6 种主要 CVD 的 GWAS 数据（样本量中位值 1098263，参考基因组 GRCh37/hg19），通过多方法（LDSC、MiXeR、LAVA、MTAG 等）系统解析 CVD 的共享遗传结构。
其核心内容可概括为 “一核心（共享遗传基础）、两关键（遗传重叠与多效性）、三突破（因果验证、位点鉴定、机制解析）”。
数据规模与质控：整合 6 种 CVD 的 GWAS 数据，样本量均 > 50 万，经严格质控（MAF>1%、INFO>0.8、LD 过滤 r²<0.9）后，保留 6925287 个共享 SNP，确保数据可靠性。
分析方法创新：采用 “多方法验证” 策略 ——LDSC 估算遗传率与 rg、MiXeR 量化多基因重叠、LAVA 解析局部遗传相关性、MTAG 提升多效位点检测功率、HyPrColoc 验证共定位，规避单一方法的局限性。
补充分析维度：结合 MR（LCV、MRlap）验证因果关系，整合代谢性状（血压、血脂、血糖等 24 种）GWAS 数据解析共定位，通过 MAGMA、TWAS 进行基因及组织特异性分析，实现 “位点 – 基因 – 通路 – 性状” 的全链条解析。
分析方法：
LDSC（连锁不平衡得分回归）：1.0.1; https://github.com/bulik/ldsc
MiXeR（因果混合模型）：v1.3; https://github.com/precimed/mixer
LAVA（局部变异关联分析）：v0.1.0; https://github.com/josefin-werme/LAVA
MTAG（多性状 GWAS 分析）：v0.9.0 beta; https://github.com/JonJala/mtag
GWAS-PW（成对 GWAS 分析）：v0.21; https://github.com/joepickrell/gwas-pw
HyPrColoc（多性状共定位分析）：v1.0; https://github.com/jrs95/hyprcoloc
Overview of all cardiovascular diseases included in this study among European populations.
遗传相关性与遗传重叠：
采用连锁不平衡得分回归（LDSC）分析显示，6 种主要 CVD（AF、CAD、VTE、HF、外周动脉疾病 PAD、卒中）的 SNP 遗传率（h²SNP）中位值为 1.4%（范围 0.6%~3.2%），全基因组遗传相关性（rg）中位值为 0.435（范围 0.148~0.677），且经 Bonferroni 校正后均显著为正（P<8.33×10⁻³）。
通过 MiXeR、LAVA 及 GWAS-PW 多方法验证，6 种 CVD 存在显著遗传重叠，中位 Dice 系数为 0.362（范围 0.207~0.732），即使 rg 较弱（如 AF 与 PAD，rg=0.148），仍存在 18.9% 的遗传重叠（仅共享74个变异）； CAD 与 HF 的共享变异最多（1397 个，占 CAD 变异的 93.3%、HF 变异的 60.9%）。CAD与VTE共享290个因果变异，提示效应存在一致性与不一致性混合；需结合局部分析（如 LAVA）识别效应方向混合的区域（如 CAD 与 VTE 存在 14 个正向相关、5 个负向相关的 1-Mb 区块）。
LAVA分析进一步评估了约2495个1-Mb半独立区块的局部遗传相关性（local rg），识别出896个区块具有显著单变量信号，其中55.25%涉及多种CVD，双变量分析显著的区块130个，显示效应方向混合；经Bonferroni校正后，24个区块仍保持局部rg显著。
GWAS-PW分析显示，共有2112个区块包含影响CVD对的共享变异，其中1238个区块在超过两个性状对中表现稳健的多效性信号。在部分关键区块（如chr9:21,674,033-23,091,193的LD区块1398）中，多种CVD对显示正local rg，并经GWAS-PW验证，共享因果SNP rs4977574位于CDKN2B-AS1基因内含子，可能与冠心病易感性及血管钙化相关。总体而言，这些结果表明CVDs之间存在显著的遗传相似性和共享分子机制。
通过多性状共定位假设优先分析（HyPrColoc）进一步分析，该区块在除VTE和PAD外的所有CVD中显示共定位证据（PP > 0.7），包含共享因果SNP rs4977574，位于9q21.3的CDKN2B-AS1基因内含子区。既往研究提示，CDKN2B-AS1 rs4977574 A/G多态性可能与冠心病易感性相关，并可能影响血管平滑肌细胞中血管钙化的进展与严重程度。
Genome-wide and local genetic correlations, and genetic overlap of the six cardiovascular diseases.
2.因果关系推断：
潜在因果变量（LCV）模型及孟德尔随机化（MR）分析证实，三对CVD对的遗传因果比例（GCP）绝对值超过0.6，并通过Bonferroni校正（P < 0.05/6 = 8.33 × 10⁻³），提示存在显著的部分遗传因果性。CAD 对 HF 的遗传因果效应（GCP=0.699，OR=1.33；排除 UK Biobank 样本后 OR 升至 2.72），与流行病学结论（约 2/3 HF 由 CAD 引发）一致。
VTE 对卒中可能存在因果影响，但证据强度较弱；AF 与 HF 的因果关系因反向因果偏倚尚未明确（GCP = 0.575, P = 1.07 × 10⁻³），提示多数 CVD 的共享遗传基础以 “水平多效性” 为主。
这为临床预防提供了方向 —— 控制 CAD 可显著降低 HF 风险，而针对 VTE 与卒中需关注共同危险因素（如凝血功能异常）。
3.多效性位点鉴定：
通过多性状 GWAS 分析（MTAG）提升样本量后（如 PAD 样本量从 511634 增至 843568），鉴定出 38 个跨 CVD 多效性位点，其中 12 个位点经 HyPrColoc 分析证实存在强共定位证据（后验概率 PP>0.7）。LPA 基因位点（6q25.3） 是最显著的多效性位点，其 SNP rs10455872 与除 VTE 外的所有 CVD 共定位，且与脂蛋白（a）[Lp (a)] 水平升高及 CVD 风险增加直接相关。
38 个多效性位点中，12 个强共定位位点的效应方向完全一致（10 个易感、2 个保护），其中：
① LPA 基因（6q25.3）：SNP rs10455872 与 Lp (a) 水平升高相关，在 CAD、PAD 中显著关联（Meta P=1.11×10⁻¹⁴³），是目前最明确的跨 CVD 多效位点，为 Lp (a) 靶向药物（如 siRNA）的跨疾病应用提供了遗传依据；
② TWIST1-HDAC9 区域（7p21.1）：与血管平滑肌细胞功能调控相关，共定位 CAD、PAD、卒中及收缩压（SBP）性状，提示其通过影响血管稳态参与多 CVD 发病；
③ FTO 基因（16q12.2）：与肥胖、血脂、肝功能共定位，关联 VTE、HF、PAD，揭示 “代谢异常→CVD” 的遗传通路。
Statistical summary of GWAS and MTAG results.
Results of multi-traits meta-analysis by MTAG based on over 1.2 million individuals.
The three most pleiotropic loci associated with all six cardiovascular diseases.
A forest plot showing the association of genetically predicted circulating IGF-1 with PD.
AD 患者循环 IGF-1 水平异常，且 IGF-1 可通过调控 Aβ 清除参与 AD 发病机制 [28]。
在南欧人群中，IGF1 rs972936 的 GG 基因型频率在 AD 患者中显著高于对照（63% vs.55%），该基因型与 AD 风险增加相关（独立于 APOE 基因型），且与循环 IGF-1 水平升高相关 [28]。
而在中国汉族人群中，rs972936 的 T 等位基因（而非 G 等位基因）使晚发性 AD（LOAD）风险增加 1.16 倍（等位基因 P=0.047），且该关联仅在非 APOE ɛ4 携带者中显著（基因型 P=0.002），提示种族差异可能影响 IGF1 多态性与 AD 的关联 [23]。
三
IGF-1 与代谢性疾病
IGF-1 参与糖脂代谢调控，其缺乏或基因变异与 2 型糖尿病（T2DM）、代谢综合征等代谢性疾病的易感性及病理进展密切相关 [15,21,22]。
低出生体重与后期 T2DM 风险相关，而 IGF1 基因多态性可能是连接两者的遗传纽带：不携带 IGF1 某野生型等位基因的个体，出生体重比该等位基因纯合子低 215 克（95% CI=-411 至 – 10），支持 “影响胎儿生长的 IGF1 变异可解释低出生体重与 T2DM 的关联” 假说 [15]。
然而，人群差异显著：荷兰队列研究发现 IGF1 启动子微卫星非 Z 等位基因与 T2DM 风险升高相关，但英国人群研究未重复该结果，且该微卫星与成人身高、糖耐受及胰岛素抵抗均无关联，提示其可能无重要功能意义 [19]。
在中国新疆维吾尔族人群中，IGF1 rs35767 的 AA 基因型（OR=2.40，95% CI=1.19-4.84）与 A 等位基因（OR=1.55，95% CI=1.17-2.06）均与 T2DM 风险显著相关；且 rs35767 与 rs5742694 组成的双因子模型（GG/CC、GA/AA 等基因型组合）为高风险组，其 T2DM 风险是低风险组的 2.165 倍（OR=2.165，95% CI=1.478-3.171）[21]。
此外，中国汉族人群中，IGF1 rs6218（OR=1.92，P=0.00）、rs35767（OR=2.29，P=0.02）及 rs5742612（OR=2.21，P=0.04）均与 T2DM 风险显著相关，且 rs35767 的次要等位基因纯合子与血清 IGF1 水平相关 [26]。4.共享生物学机制：
功能富集分析显示，多效性位点相关基因显著富集于 “循环系统发育”“循环系统过程” 及 “心脏发育” 通路，且存在明确的疾病分组：
① 高遗传信号组（AF、CAD、VTE）：共享调控元件（如外显子、DNase I 位点）占比超 20%，遗传重叠显著；
② 低遗传信号组（HF、PAD、卒中）：因病因异质性高（如 HF 可由 CAD、高血压等多种因素引发），共享信号较少。
GARFIELD 分析发现，外显子区域及 240 个 DNase I 超敏位点、86 个染色质可及性峰等调控元件在多 CVD 中富集，且这些共享信号主要由 AF、CAD、VTE 驱动。
这一发现提示临床 CVD 分类需结合遗传机制优化，如将 AF、CAD、VTE 归为 “高遗传关联组”，针对性开发多疾病预防策略。
理论意义：首次系统量化 6 种 CVD 的遗传重叠与因果关系，明确 “水平多效性” 为共享遗传基础的主导模式，填补了 “CVD 遗传架构” 研究的关键空白。
临床转化：
① 鉴定的 38 个多效性位点（尤其是 LPA、TWIST1）可作为多 CVD 风险预测的遗传标志物。
② LPA 靶向药物可能同时降低 CAD、PAD 风险，为 “多疾病共治” 提供靶点。
③ 证实 CAD 对 HF 的因果效应，强化 “CAD 早期干预可预防 HF” 的临床建议。
研究范式：建立 “多方法整合 + 多性状共定位” 的 CVD 遗传分析框架，为其他复杂疾病（如代谢综合征、神经退行性疾病）的共享遗传研究提供参考。
该研究通过超大规模样本与多方法整合分析，揭示了主要 CVD 共享遗传结构的核心特征：以 “水平多效性” 为主导，LPA 等 38 个多效性位点为关键节点，循环系统发育为核心通路，且存在 “AF-CAD-VTE” 与 “HF-PAD – 卒中” 的遗传分组差异。
该研究不仅深化了对 CVD 遗传机制的理解，更为 “多疾病精准预防、靶点药物开发” 提供了坚实的遗传证据，具有重要的理论与临床价值。
参考文献：
Jun Qiao, et al. Shared genetic architecture contributes to risk of major cardiovascular diseases. Nature Communications | (2025)16:8368. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62419-0