脂蛋白(a)究竟有多“坏”？脂蛋白(a)的致使动脉粥样硬化作用是低密度脂蛋白的6.6倍！
- boke
- 2024-01-25
- 9:55 上午
脂蛋白(a)[Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。研究证实，即使有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Lp(a)仍会增加未来ASCVD的风险[1]。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是众所周知的“坏”胆固醇，但大量的证据已经表明，Lp(a)可能比LDL更加凶险。Lp(a)除了具有类LDL颗粒外，还含有载脂蛋白(a)[Apo(a)]（图1），而Apo(a)这个多出来的组分更是具有促血栓和促炎症的“毒性”，因此，Lp(a)可能具有比LDL更强的致使动脉粥样硬化。那么，相对于低密度脂蛋白（LDL），脂蛋白(a)[Lp(a)]的致使动脉粥样硬化“毒性”究竟有多高呢？
图1. LDL与Lp(a)结构示意图以及负染电子显微镜照片[2、3]
不过，二者可能很难直接比较，因为我们每个人的Lp(a)可能都是长得不一样的。由于载脂蛋白(a)[Apo(a)]的长度在人群中存在多态性，这就造成了不同个体Lp(a)中Apo(a)的长度不一，导致有的人Lp(a)大，有的小（图2）。因此，想要更准确的比较一个颗粒的Lp(a)与一个颗粒LDL之间的危害大小就比较困难。
图2. 载脂蛋白(a)[Apo(a)]的KIV2拷贝数多态性（3 vs 15 KIV2 repeats）导致不同个体具有不同大小的脂蛋白(a)[Lp(a)][2]
近期， JACC（《美国心脏病学会杂志》）发表的一项基于载脂蛋白B（apoB）的遗传分析提示，Lp(a)的致动脉粥样硬化作用大约是LDL的6.6倍[4]。由于很难直接比较LDL与Lp(a)的致动脉粥样硬化作用，研究人员将二者统一到它们都含有的ApoB组分来影响来评估其危害差异。
图3. Lp(a)与LDL致动脉粥样硬化作用比较[4]
研究共纳入来自英国生物样本库的502,413名参与者的数据，通过全基因组关联分析，分别确认了Lp(a)质量浓度SNP集（107个）和LDL浓度的SNP集（143个），随后通过比较上述两组SNP集对载脂蛋白B（apoB）预测冠心病风险效用来评估Lp(a)与LDL的致动脉粥样硬化作用。
孟德尔随机化分析结果显示，Lp(a)-apoB每升高50 nmol/L，冠心病风险增加28%，而LDL-apoB每升高50 nmol/L，冠心病风险仅增加4%。由于Lp(a)与LDL均只含有一单位的apoB（图3），研究者估算，每个颗粒Lp(a)的致动脉粥样硬化作用大约是LDL的6.6倍。
Lp(a)浓度几乎完全由遗传决定，且不受传统心血管风险降低方法的影响，包括生活方式改变和他汀类药物。有研究显示，他汀类药物反而导致Lp(a)轻微升高（~8–20%）[5]，PCSK9抑制剂也只能轻微降低Lp(a)约20%[6]。
在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常[7]，但目前市场上尚无批准用于降低Lp(a)水平的药物。多种靶向Lp(a)的降脂药物也正在开发当中，反义寡核苷酸Pelacarsen（降低80%）和siRNA药物Olpasiran（降低98%），均正在进行第三阶段临床试验。口服小分子药物Muvalaplin（降低65%），能够破坏Apo(a)和载脂蛋白B的结合，已显示出安全性和有效性。鉴于Lp(a)的巨大危害，希望有效干预Lp(a)的手段能够早日出现。
参考资料
1. 脂蛋白 (a) 与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议. 北京心脏学会. 中国循环杂志 2021 年 12 月 第 36 卷 第 12 期（总第 282 期）
2. Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, et al. Lipoprotein (a) in Atherosclerotic Diseases: From Pathophysiology to Diagnosis and Treatment[J]. Molecules, 2023, 28(3): 969.
3. Lipoprotein (a)[M]. Springer Nature, 2023.
4. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, Burgess S, Chapman MJ, Packard CJ, Borén J. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):385-395.
5. Tsimikas S, Gordts P, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41:2275–84.
6. Ajufo E, Rader DJ. Recent advances in the pharmacological management of hypercholesterolaemia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:436–46.
7. Li J J, Ma C S, Zhao D, et al. Lipoprotein (a) and cardiovascular disease in Chinese population: a Beijing heart society expert scientific statement[J]. JACC: Asia, 2022, 2(6): 653-665.
8.Tsimikas S, Bittner V. Particle Number and Characteristics of Lipoprotein(a), LDL, and apoB: Perspectives on Contributions to ASCVD. J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):396-400.
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