品质卓越 | 伯科MRD个体化Panel表现
- boke
- 2022-09-05
- 8:48 上午
肝细胞的长期损伤导致肝纤维化和肝硬化，导致了巨额的卫生保健费用消耗和高发病率、死亡率。肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎正迅速成为导致肝移植的最常见的病症，并且目前缺少获批药物治疗方法。在肥胖和非酒精性脂肪性肝病患者中，脂肪性肝炎和肝硬化的风险具有高度的个体间差异，其中遗传因素起着关键作用。了解这种变异的遗传基础可能推动新的治疗和精确医学的发展。
2022年7月28日Luca Lotta及其同事在《The New England Journal of Medicine》上发表了题目为“Germline Mutations in CIDEB and Protection against Liver Disease”的研究，进行了多阶段外显子测序和遗传关联分析，确定了与肝脏表型相关的罕见蛋白质编码变体的基因。几十万人的外显子测序可能识别罕见编码蛋白质的遗传变异，预防如肝硬化等相关疾病，为发现新的治疗靶点提供了一种策略。
图1 研究分析流程
本研究多阶段分析涉及542,904名拥有肝转氨酶水平数据的人员、24,944名不同类型肝病患者和490,636名无肝病对照。对超过50万人进行了外显子组测序，以确定罕见编码等位基因负荷与肝脏表型相关的基因。研究发现APOB、ABCB4、SLC30A10和TM6SF2与转氨酶水平升高和肝脏疾病风险增加相关，编码肝脂滴结构蛋白的CIDEB变异对肝脏具有保护作用。CIDEB中预测罕见的功能缺失型突变和错译突变负荷(组合载波频率，0.7%)与丙氨酸转氨酶水平下降和肝脏疾病的发病率降低33%相关。CIDEB中罕见的编码变异与不同潜在病因和不同严重程度(包括任何病因的肝硬化)的肝病风险降低相关。在3599名接受过减肥手术的患者中，与CIDEB罕见编码变异相关的非酒精性脂肪肝疾病临床活动性评分下降。
图2 CIDEB中罕见编码变异与肝脏疾病风险的关系
用油酸处理细胞，诱导脂肪变性。在受油酸盐刺激的人肝癌细胞系中，CIDEB基因沉默可显著降低人肝癌细胞系平均脂滴大小。当使用不同的siRNAs进行沉默时，可以观察到这种液滴大小的减少。
图3 通过siRNA介导的CIDEB敲除防止脂滴积聚
该研究通过大规模外显子组测序应用于识别罕见编码等位基因负荷和人类疾病之间的关联效应，确定了CIDEB中罕见的生殖细胞突变与肝脏疾病保护之间的关联。CIDEB罕见生殖细胞突变的人对肝损伤和肝脏疾病具有很大的保护作用。