欧心综述 | 靶向药物降血脂的新时代已经到来

心血管疾病的血脂风险取决于遗传因素和生活方式,但对血脂的最佳控制通常需要额外的干预。近年来,通过人类遗传学发现并证实了多个降脂治疗的新靶点,包括载脂蛋白C-III、血管生成素样蛋白3/4等。这些发现与生物技术的发展进步(单抗、核酸药物等),为血脂的风险管理提供了新的途径。

高血脂是动脉粥样硬化(ASVD)的关键危险因素,它是一种在动脉壁中的慢性免疫炎症过程,会引起各类心血管风险事件(CV)。在动脉内膜中,含有载脂蛋白B(apoB)的脂蛋白积累和滞留是早期动脉粥样硬化发生的重要因素。在人空腹时,含载脂蛋白B的脂蛋白中有90%由低密度脂蛋白(LDL)构成,因此LDL已成为临床实践中的主要治疗靶标,同时其他类型脂蛋白也是动脉粥样硬化的致病因素(图1)[1]。

图1 除低密度脂蛋白(LDL)外,脂蛋白(a)(Lp(a))和富含甘油三酯的脂蛋白(Triglyceride-rich lipoproteins)已成为脂类调控的新靶点

已有证据表明,低密度脂蛋白水平决定了ASVD及其并发症的风险,更早地降低低密度脂蛋白有助于预防心血管病。一般来说,低密度脂蛋白-胆固醇与载脂蛋白B密切相关。在欧洲和其他指南中,非高密度脂蛋白-C已成为次要治疗靶标。新兴疗法可以针对这些非低密度脂蛋白脂质部分,通过联合治疗降低低密度脂蛋白水平可以更好地预防心血管疾病。

图2 多种证据表明低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病的诱因

对非他汀类降脂药的研究表明,增加低密度脂蛋白受体表达或减少胆固醇吸附可以降低低密度脂蛋白胆固醇并对心血管有益[2]。因此,调节低密度脂蛋白的重点已从“高强度他汀类药物治疗”扩大到“高强度降脂药物治疗”。以核酸为基础的靶向递送治疗已取得成功,能够安全有效地调节导致动脉粥样硬化的颗粒。为此,Peter Libby博士和Lale Tokgözoğlu教授在《欧洲心脏杂志》上发文指出,降血脂即将进入靶向治疗新时代[3]。

治疗血脂异常的新靶点

降血脂新靶点不断涌现,其中包括抑制HMG-CoA、NPC1L1、载脂蛋白C-III、血管生成素样蛋白3和4(ANGPTL3,4)、载脂蛋白V和ATP柠檬酸裂解酶等[4-7]。单抗和RNA疗法在调节脂类代谢方面已经成为现实。反义寡核苷酸(ASOs)和小干扰RNA(siRNAs)能够抑制特定蛋白的产生。RNA药物与末端N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)配体的结合实现了肝脏靶向递送,既可以减少用药量又降低了不良反应。

图3 靶向降血脂治疗的几种机制:以基因组DNA、信使RNA或蛋白质为靶点,治疗手段从传统的小分子化学药物到单克隆抗体、核酸药物以及基因编辑等

以低密度脂蛋白-胆固醇为靶点的新工具

PCSK9作为分子伴侣,将低密度脂蛋白受体送到溶酶体上进行降解,从而促进低密度脂蛋白(LDL)的合成。因此人们通过靶向抑制PCSK9来抑制LDL的合成。尽管PCSK9单克隆抗体具有很高的疗效和很好的耐受性,但每月注射一两次和高成本限制了自身的广泛应用。CRISPR基因编辑已被用于下调PCSK9在肝脏中的表达,在单次给药治疗后可将低密度脂蛋白-C(LDL-C)降低60%并维持8个月。

表1 几种靶向降低低密度脂蛋白的药物

Inclisiran

Inclisiran是带有修饰的小干扰RNA(siRNA)分子[8],可以诱导PCSK9 mRNA降解,皮下注射后可以维持3-6个月药效。在一项2期临床试验中,Inclisiran在他汀等药物降血脂治疗的受试者中可使LDL-C降低53%。在对动脉粥样硬化心血管疾病患者进行的随机试验中,Inclisiran可显著降低LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和高敏C-反应蛋白的水平,与安慰剂组相比不会影响肝功能、肾功能、肌酸激酶、血小板计数等指标,目前还在进行其他临床试验。

苯培多酸(Bempedoic acid)

苯培多酸是一种具有新作用机制的小分子药物。它可以阻断ATP-柠檬酸裂解酶(ACL),还可以激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK),AMPK可以影响炎症信号和脂肪代谢的底物的磷酸化[9]。临床试验表明,苯培多酸单独治疗或与其他降脂药相联合治疗可显著降低低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和超敏C反应蛋白(hsCRP)浓度[41]。一项小规模随机双盲临床二期研究评估了苯培多酸、依折麦布和阿托伐他汀(10 mg/d)联合使用降低低密度脂蛋白-C(LDL-C)的效果。与安慰剂相比,三种药物联合使用使低密度脂蛋白水平降低了60.5%,同时患者耐受性良好。

调节高密度脂蛋白(HDL)是否可以减少心血管风险事件?

多年的流行病学调查数据显示,HDL-C浓度与心血管事件之间存在反比关系[10]。HDL可以介导胆固醇的转运,它通过结合清道夫受体B1将胆固醇传递到肝细胞,由肝细胞再将胆固醇转化为胆汁酸并在粪便中排出。HDL还具有保护内皮、抗氧化和抵御炎症的作用。然而,越来越多的数据表明高水平的HDL实际上可能会有不良后果。HDL与死亡率的关系呈U形,HDL较高可能会增加感染的风险。

富含甘油三酯的脂蛋白是抗动脉粥样硬化的新靶标

最近的研究表明,通过几种药物手段提高HDL-C并不能改善心血管状态,而甘油三酯可能在动脉粥样硬化事件中起着重要作用[11]。因此,提高HDL-C并不一定能降低心血管病风险,甘油三酯也需要考虑。甘油三酯浓度在很大程度上取决于与微血管内皮细胞表面相关的脂蛋白脂酶(LPL)的活性(图4)。降低LPL活性的遗传变异会提高富含甘油三酯的脂蛋白颗粒浓度。另一方面,LPL活性高的个体心血管病风险会降低。

目前有几款以载脂蛋白C-III(apolipoprotein C-III)和血管生成素样蛋白3和4(ANGPTL3,4)为靶点的药物正在接受临床评估(图4)。Vupanorsen是一种靶向抑制ANGPTL3的反义寡核苷酸(ASO)。Evinacumab是一种中和ANGPTL3的单抗,在一项3期试验中将低密度脂蛋白胆固醇降低了49%。FDA批准evinacumab作为治疗12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症的成人和儿童患者的附加疗法。Volanesorsen是一种针对载脂蛋白C-III的反义寡核苷酸。在高乳糜血症患者中,Volanesorsen可将甘油三酯降低70%以上。

图4 脂蛋白脂酶通过连接蛋白多糖与内皮细胞表面结合,该酶从富含甘油三酯的脂蛋白中去除甘油三酯

脂蛋白(a) (Lp(a))也是心血管病风险因素

多项流行病学调查表明,Lp(a)升高与心血管疾病风险增加有关。然而Lp(a)已被证实是一个难以治疗的靶点[12]。通常用来降低低密度脂蛋白的药物对Lp(a)几乎没有影响,但核酸类药物ASO或siRNA制剂则可以显著降低Lp(a)的浓度。ASO药物Pelacarsen和siRNA制剂olpasiran都可以降低Lp(a)。这两种新疗法的临床试验让人们看到希望,可以通过减少Lp(a)来降低心血管病患病风险。

图5 新出现的降脂疗法靶向脂质代谢的不同方面

降脂的新时代

我们正在进入一个降脂的新时代(图5)。个体化治疗与在不同年龄阶段的精准治疗方式,结合持续完善的风险分层评估工具,包括遗传风险评分[14、15],以及整合各影像研究进行健康管理与临床决策,已是发展趋势。

生活方式的措施包括健康饮食、控制体重以及尽可能将体育活动融入日常生活。但有局限的是,仅依靠这样的生活方式措施往往不足以控制高血脂的风险。我们的许多患者都有身体或经济上的限制,使他们无法实现理想的心血管健康保护的生活方式。

值得欣喜的是,我们正在临床研究与转化一批先进有效的降脂疗法,这些疗法靶向低密度脂蛋白的新通路和其他的致病性脂蛋白(图6)。现阶段他汀类药物仍然是降脂的首选治疗方式,正在开展的心血管疾病新疗法的试验产生了有利的结果,新型疗法的进入临床可针对患者进行有效治疗。基于循证医学的血脂管理的方案仍然是有差异化的,以及考虑到有细节差别的干预方式,因此需要持续对医生和患者进行教育。我们人类共同面临着更多的挑战,即实现公平分配与获得临床验证有效的新型治疗方法,从而解决社会各阶层人们的血脂异常问题,应对动脉粥样硬化性心血管疾病的持续增长,积极改善各种心血管病的全球流行现状

图6 与低密度脂蛋白相关的各种药物制剂和针对其他类型脂蛋白的疗法

伯科生物团队已经完成了国家心血管疾病重点科技成果的产品转化,基于中国人群大队列心脑血管疾病基因组研究成果开发了心脑血管病基因组综合检测芯片及自动化解读与管理软件,可为不同遗传发病风险和传统临床风险人群的心脑血管健康管理提供科学指导;有效早期检测发病风险,“防患于未然”及时对“中、高危险”对象进行相应的个体化诊疗与健康管理从而有效防控疾病发生和发展。目前伯科生物同时在进行核酸药物制造设备与技术平台的开发建设工作,将积极为国家的心血管病防治事业贡献力量。

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