柳叶刀 | 靶向ANGPTL3 siRNA疗法，3月一针，持续有效降低TG、LDL-C等多种血脂指标

通过单克隆抗体、反义寡核苷酸或RNA干扰等方法，抑制ANGPTL3蛋白已显示可降低不同类型的脂质异常患者的TG、LDL-C和HDL-C浓度。然而，使用vupanorsen（一种ANGPTL3反义寡核苷酸）治疗导致肝脏脂肪含量增加，且肝酶显著升高，由于安全问题，该药物的开发被终止。相比之下，通过RNA干扰技术靶向肝脏ANGPTL3的药物（zodasiran）降低了ANGPTL3、TG、载脂蛋白B（apoB）、非HDL-C和LDL-C的浓度，并且对肝功能没有不良影响。相反，在基线肝脏脂肪含量较高的患者亚组（>8%）中，Zodasiran观察到肝脏脂肪含量降低。尽管降低循环ANGPTL3的evinacumab未显示对肝功能生化指标的不良影响，但其对肝脏脂肪含量的影响数据有限。

Solbinsiran，一种靶向肝脏血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的GalNAc偶联siRNA药物，在一项1期临床研究中，Solbinsiran可以通过抑制ANGPTL3表达同时降低LDL-C与TG的浓度。

本研究旨在评估Solbinsiran在降低混合型高脂血症患者中致动脉粥样硬化脂蛋白浓度方面的有效性和持续性。

这项双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验在7个国家的41个临床研究中心招募了年龄≥18岁的混合型高脂血症患者。纳入标准包括正在服用中等强度或高强度他汀类药物，空腹甘油三酯浓度在1.69～5.64 mmol/L之间，LDL-C浓度至少为1.81 mmol/L，非HDL-C浓度至少为3.36 mmol/L。患者随机分配（1:2:2:2）接受Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰剂，在第0天和第90天进行皮下注射。患者随访至少270天。

主要考察指标是Solbinsiran与安慰剂相比，从基线到第180天，载脂蛋白B（apoB）浓度的变化百分比。

2022年7月20日至2024年3月4日之间，共有585名患者接受筛选，其中205名患者参与研究。患者中，女性111人（占54%），中位年龄57岁。患者随机接受Solbinsiran 100 mg（n=30）、400 mg（n=58）、800 mg（n=59）或安慰剂（n=58）治疗。

基线时，apoB的中位浓度为111 mg/dL；TG中位浓度为2.64 mmol/L；LDL-C中位浓度为3.16 mmol/L。

治疗后，第180天，相对安慰剂，100mg、400mg和800mg Solbinsiran治疗的apoB指标分别下降2.8%、14.3%和8.3%。第270天时，apoB降幅仍维持在10%左右，疗效持久。其他血脂指标在Solbinsiran治疗后均出现明显下降，尤其是TG指标，下降约50%。