心血管病中的表观遗传学：分子机制与临床治疗进展（续）
- boke
- 2023-04-18
- 7:07 上午
DNA甲基转移酶抑制剂或相关药物通过调节靶基因甲基化状态和表达水平，在治疗冠心病和心力衰竭等心血管疾病方面发挥着作用（图5-7）。
图5 动脉粥样硬化和高血压的表观遗传学相关靶点和药物
研究表明，地西他滨、5-AZA、RG108和可可提取物可以通过抑制DNMTs、MTHFR和ABCA1来减少动脉粥样硬化和冠心病的发生。乙酰水杨酸也可以降低ABCA1的DNA甲基化水平，从而减少动脉粥样硬化和冠心病的发生。
DNA甲基化与心衰的治疗密切相关。RG108和5-氮杂胞苷可以通过抑制DNA甲基转移酶和阻断肥厚型心肌病基因的表达来减少心肌肥厚和纤维化的进展。
血管钙化可以用DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨来治疗，它能增强Krüppellike factor-2 mRNA和蛋白的表达，并抑制破骨细胞的分化。
DNA甲基化抑制剂可以减缓动脉粥样硬化、冠心病和心衰的进展。预计将开展大规模的多中心临床试验，以验证其对心血管疾病患者的疗效。
组蛋白乙酰化对动脉粥样硬化的治疗至关重要。白藜芦醇、他汀类药物和曲克芦丁A都可以影响组蛋白乙酰化，这反过来可以控制动脉粥样硬化的炎症，从而防止动脉粥样硬化和冠心病的发展。
图6 冠心病和血管钙化的表观遗传学相关靶点和药物
心肌梗塞和缺血-再灌注损伤可用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗。这些抑制剂增加心肌线粒体中SOD2和过氧化氢酶的表达，维持心脏的收缩功能。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对预防和治疗心衰至关重要。此外，线粒体醛脱氢酶（ALDH2）通过与自噬调节和促进SUV39H-SIRT1依赖的PGC-1去乙酰化有关的机制，对抗高脂肪饮食引起的心脏结构和功能异常。
姜黄素、trichostatin A、大黄素、mocetinostat和valproic acid已被证明可以降低低密度脂蛋白水平，增加高密度脂蛋白水平，防止心衰模型大鼠的心室肥大并维持收缩功能，并改善心脏功能和抑制心脏重塑。BRD4抑制剂JQ1能改善心衰/心肌梗死模型小鼠的心脏功能。
血管钙化是由组蛋白3和4高水平的乙酰化引起的，P300、HDAC6和IL-1诱导的MMPs表达与血管钙化发展相关。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂可作为肺动脉高压的治疗靶标。白藜芦醇治疗也可以缓解血管重塑，防止肺动脉高压的发生。SIRT6是高度保守的NAD +依赖性去乙酰化酶（III类HDAC）的成员，可用于预防高血压及其并发症。Tubastatin A是一种高选择性的HDAC6抑制剂，可以明显改善Ang-II诱导的血管收缩和血压升高。
他汀类药物、白藜芦醇、Trichostatin A和姜黄素是组蛋白乙酰化抑制剂，对治疗动脉粥样硬化和冠心病有良好的疗效。通过进一步的临床研究，这些药物有望被广泛应用于心血管疾病的治疗。
近年来，越来越多的证据表明非编码RNA的功能调节和心血管疾病的发病机制。非编码RNA是潜在的临床干预靶标，它们的抑制剂可能是人类心脏疾病的潜在治疗药物。
图7 心肌梗塞和心力衰竭的表观遗传学相关靶点和药物
非编码RNA可能作为动脉粥样硬化的重要治疗靶标。靶向抑制miRNA-33a和miRNA-33b可以降低血浆LDL-C水平，提高血浆HDL胆固醇水平，且无明显不良反应，lncRNA RP5-833A20.1和lncRNA DYN-LRB2-2也可作为动脉硬化治疗靶点。
非编码RNA和相关药物在心肌梗死的治疗中逐渐引起人们的关注。Alirocumab是一种抑制Wnt7b作用的药物，是治疗心肌梗死的潜在方法。一些药物已被证明可以调节非编码RNA，而cirRNA（HRCR）可以阻断心脏肥大和心力衰竭的发展，未来有望成为治疗心力衰竭和心脏肥大的关键基因。
血管钙化可以用非编码RNA来治疗。LncRNA-ANCR和H19可以调节成骨细胞的分化和钙化，而hsa_circRNA_0006859可以通过抑制Wnt–catenin信号通路和成骨细胞的分化来抑制血管钙化。
非编码RNA在复杂的生命过程中发挥着重要的调节作用，有望成为许多心血管疾病的潜在治疗靶标。
表5 治疗心血管疾病的潜在表观遗传学治疗药物
表5展示了治疗心血管疾病的潜在表观遗传学治疗药物，表6列出目前最主要的几个临床试验。这些试验主要是在动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、高血压、心肌梗塞和其他心血管疾病患者中进行的，大多仍处于临床前试验或早期临床试验阶段。
表6 基于表观遗传学的心血管疾病治疗的临床试验
总结
心血管疾病中表观遗传学调控机制研究已取得长足进步，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）已被应用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭。然而，仍然需要大规模的临床研究来开发基于组蛋白甲基化和非编码RNA表达作为治疗目标的小分子药物。表观遗传学在心血管疾病的诊断和干预方面是一个很有前景的领域。开发特异性更强、副作用更少、耐药性更低的表观遗传学调节药物将是未来的发展目标。
