同源重组修复缺陷（HRD）在肿瘤临床治疗中的价值

同源重组修复缺陷（HRD）在肿瘤临床治疗中的价值

  • 4:30 下午

肿瘤的发生机制复杂多样，并非仅局限于DNA的直接突变引发疾病，DNA发生损伤造成正常生理功能受阻，同样会对机体产生间接负面影响，进而导致肿瘤出现。


DNA 双链断裂（DNA double-strand breaks, DSBs）就是最常见的 DNA 损伤形式。在 DNA 损伤后，最常用的修复方式就是同源重组（homologous recombination, HR）。一旦 DNA 的同源重组功能出现了障碍，也就是发生了同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），会致使细胞基因组不稳定，进而诱发肿瘤。


目前已在多种肿瘤中检测到HRD，尤其是卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等恶性肿瘤。

Figure1：HRD tests and genetic characteristics of HRD cancer. HRD testing methods are primarily categorized into three types: germline or somatic mutation test in HR genes



HRD 检测方法的开发与验证


目前，已有研究者开发了针对HRD的定制测序 Panel。


该检测包含两组探针：一组为 HRD 评分探针（约 5 万个），均匀覆盖全基因组，用于评估全基因组水平的不稳定性；基于此开发了 HRD 评分算法，分别计算杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）和大规模状态转换（LST）三个特征的评分，总 HRD 评分为三者之和。


另一组为 DNA 损伤修复（DDR）基因探针，用于检测 36 个 DDR 基因的基因型，其中包含 28 个同源重组修复（HRR）基因。


为验证该 HRD 检测的分析性能，将其评分与以下三种方法的评分进行相关性分析：（i）商用 HRD 检测 MyChoicePlus（R²=0.983）；（ii）全外显子测序（WES）结合 Backbone 数据（R²=0.988）；（iii）全基因组测序（WGS）数据（R²=0.988，图 1e）。


结果显示，研究者开发的 HRD 评分与上述三种方法均呈极高相关性，表明该检测可准确量化肿瘤样本的 HRD 状态。

Table1．DDR gene and HRR gene lis



HRD应用研究


一、EOC（Epithelial ovarian cancer, 上皮性卵巢癌）

研究目的

评估 HRD 状态对一线辅助化疗及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗临床结局的影响，填补中国 EOC 患者中 HRD 相关研究的空白。


关键方法

  1. HRD 阳性标准：定义 HRD 阳性标准为 “HRD 评分≥42 或 BRCA1/2 突变”。


  2. 患者队列：纳入两个回顾性队列 ——FACT 队列（380 例，一线辅助化疗）和 FPMT 队列（83 例，一线 PARPi 维持治疗），均为中国 EOC 患者。

Figure 3. The overview of patient cohorts included in this study


研究结果

  • HRD 检测有效性：HRD 评分与 BRCA1/2 双等位基因功能缺失（BILOF）、BRCA1 启动子甲基化呈强相关，可准确量化肿瘤 HRD 状态。


  • 化疗疗效预测：FACT 队列中，HRD 阳性患者中位 PFS（15.6 个月 vs. 9.4 个月，风险比 HR=0.688，95% 置信区间 CI：0.526~0.899；P=0.003）和 OS（中位 OS：89.5 个月 vs. 60.9 个月；HR=0.636，95% CI：0.423~0.955；P=0.008）显著优于 HRD 阴性患者；BRCA1/2 突变患者获益最显著。


  • PARPi 维持治疗疗效预测：FPMT 队列中，HRD 阳性患者中位 PFS（中位 PFS：未达到 [NA] vs. 12 个月；HR=0.438，95% CI：0.201~0.957；P=0.033）和 OS（中位 OS：NA vs. NA 个月；HR=0.12，95% CI：0.029~0.505；P=0.001）显著优于 HRD 阴性患者；即使 BRCA1/2 野生型亚组，HRD 阳性仍改善 OS。


  • 预测因子对比：在 BRCA1/2 野生型患者中，HRD 状态的疗效预测价值优于单个 HRR 基因的突变状态；TP53 BILOF 与 HRD 阳性相关，但与疗效无直接关联。

Figure 5．FPMT cohort patient survival analyses stratified by HRD status.


研究结论

  1. 首次在大规模中国 EOC 患者中证实 HRD 状态是EOC 患者一线化疗及一线 PARPi 维持治疗 PFS 和 OS 的重要指标，为该人群开展基因检测及优化临床治疗推荐提供了强有力的真实世界证据。


  2. 提示亚洲人群 HRD 阳性率可能高于高加索人群，且 BRCA1/2 存在中国特有的奠基者突变（如 BRCA1 c.5470_5477del），为种族特异性治疗策略提供参考。


二、PDAC（Pancreatic ductal adenocarcinoma，胰腺导管腺癌）

研究目的

本研究明确 PDAC 中 HRD 的定义标准，评估其对铂类化疗反应的预测价值，以优化 PDAC 患者治疗决策。


研究方法

  • HRD阳性标准：定义 HRD 阳性为 “BRCA1/2 BILOF 或 HRD 评分≥42”。


  • 患者队列及评分：回顾性分析 264 例 PDAC 患者，通过 NGS 检测 DDR 基因突变谱和 HRD 评分，整合 HRD 评分为杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）和大规模状态转换（LST）评分的未加权总和。


  • 研究内容：系统分析 HRD 状态与接受铂类治疗患者临床结局的关联性。

Figure 6．Study design and workflow diagram.


研究结果

  • HRD 阳性率为 4.9%（13/264），高于单独使用 BRCA1/2 BILOF 的 1.9%（5/264），可识别更广泛的铂类敏感人群。


  • 携带 BRCA1/2 突变（BRCA1/2ᵐ）的患者中，非同源末端连接（NHEJ）和错配修复（MMR）相关基因的突变频率（46.15%，6/13）低于 BRCA1/2 野生型（BRCA1/2ʷᵗ）患者（72.91%，183/251），提示 HRR 失活时非 HRR 通路可能代偿。


  • 携带 DDR 基因 BILOF 突变患者的中位 HRD 评分（23）显著高于携带 DDR 基因非 BILOF 突变的患者（9）。


  • 接受一线铂类辅助治疗时，HRD 阳性患者的无进展生存期（PFS）显著长于 HRD 阴性患者（中位 PFS：44.1 个月 vs. 12.2 个月，P=0.035）。


  • 携带 BRCA1/2 BILOF 的患者从铂类治疗中获得显著临床获益，随访期间无此类患者出现疾病进展或死亡。

Figure 7．Association between HRD status and prognosis in the FULL cohort.

Figure 8．Association between HRD status and prognosis in the PLAT cohort.


研究结论

  1. 扩大获益边界：BRCA1/2 BILOF 在筛选适合一线铂类辅助治疗的 PDAC 患者中发挥关键作用；而以 BRCA1/2 BILOF 和 / 或 HRD 评分≥42 定义的 HRD 阳性状态，可扩大符合治疗条件的患者范围，并有助于避免因内在耐药导致的无效治疗。


  2. 分子机制洞察：BRCA1/2-BILOF 患者的 HRD score 显著高于非 BILOF 人群（52 vs 14，P<0.001），提示双等位功能失活是铂类超敏感的核心驱动。BRCA1/2 突变患者中，非 HR 基因突变频率更低（46% vs 73%），提示代偿修复通路激活可能是原发性耐药的重要机制。



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参考文献：

1. Rempel E, Kluck K, Beck S, et al. Pan-cancer analysis of genomic scar patterns caused by homologous repair deficiency (HRD).NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):36. Published 2022 Jun 9.

2.Qiuyang Xu, et al. The distinct landscape of tumor immune microenvironment in homologous recombination deficient cancers. Biomarker Research (2025) 13:108 https://doi.org/10.1186/s40364-025-00814-x

3.Yanxia Wang, et al. Defining homologous recombination deficiency status in pancreatic ductal adenocarcinoma: Clinical implications for evaluating response to platinum chemotherapy. Drug Resistance Updates 83 (2025) 101291. https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101291

4.Lei Li, et al. HRD effects on first-line adjuvant chemotherapy and PARPi maintenance therapy in Chinese ovarian cancer patients. npj Precision Oncology (2023) 7:51 ; https://doi.org/10.1038/s41698-023-00402-y

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