儿童与青少年的脂蛋白(a)水平特征
- boke
- 2024-09-06
- 4:17 下午
脂蛋白(a)[Lp(a)]由载脂蛋白(a)[apo(a)]和一个类似LDL的颗粒组成。LPA基因编码apo(a)，从而决定了apo(a)和Lp(a)的特性和数量。每个人体内Lp(a)的水平是遗传决定的，环境或饮食对其影响极小。
Lp(a)具有重要的促动脉粥样硬化和促炎作用。有假设认为，Lp(a)还具有促凝血和抗纤维蛋白溶解的作用。因此，高Lp(a)水平是心脑血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的重要独立风险因素。
已有大量研究针对成年人的Lp(a)病理生理学和流行病学，同时也在研发能够降低Lp(a)水平的药物，最快的3期临床试验结果将于2025年公布。
最新的欧洲指南建议，成年人一生中至少应测量一次Lp(a)，并将这一信息纳入基于动脉粥样硬化疾病的总体风险评估中。尽管心血管疾病在成年期临床表现出来，但其基础的动脉粥样硬化过程在生命的第一十年就已经显现。因此，心血管疾病的预防应尽早开始。然而，关于儿童和青少年Lp(a)的信息则研究较少。
成人的 Lp(a)
不同族裔间Lp(a)的分布存在显著差异，中国人Lp(a)最低，黑人的Lp(a)水平较高。从中国人到南亚人，再到白人和黑人，平均 Lp(a) 值逐渐升高，分别为16、19、31 和 75 nmol/L。西班牙裔的 Lp(a) 值介于南亚人和白人之间。
这些族裔间的差异很大程度上可以归因于黑人、白人和西班牙裔人群中低拷贝KIV2型等位基因的更广泛存在。
研究发现，中国人和南亚人的平均Lp(a)值最低，KIV2拷贝数最大；而非洲人和阿拉伯人的浓度最高，KIV2拷贝数最小。欧洲人、拉丁美洲人和东南亚人在两个参数上都处于中间位置。
Lp(a) 值大于50 mg/dL 与整个人群中心肌梗死风险增加48%相关。风险从非洲人、阿拉伯人、中国人、欧洲人、拉丁美洲人到东南亚人逐渐增加，东南亚人的风险增加最高。说明在评估与 Lp(a) 水平相关的心血管风险时，也应考虑种族因素，因为相似的Lp(a)值在不同种族中可能与不同的心脑血管风险模式相关。
Lp(a) 值也可能因性别而异，目前暂无定论。在男性中，Lp(a) 值在成年期保持稳定，而在女性中，绝经后会有所增加。
在成年人中，Lp(a) 水平与心血管风险之间存在线性和连续的相关性。一般来说，Lp(a) 值低于 30 mg/dL 的人可视为低风险，高于 50 mg/dL 的人则为高风险。介于 30 和 50 mg/dL 之间的浓度被认为是边缘性的。
儿童与青少年的 Lp(a)
在儿童群体中进行的Lp(a)研究数量远少于成人群体。这主要是因为针对心血管风险因素的儿童研究往往附属于成人研究，同时，心血管事件在非常年轻的人群中极为罕见。
已有四项研究发表，将升高的Lp(a)值与婴儿和儿童的缺血性卒中发生联系起来。此外，一项荟萃分析报告指出，与Lp(a)值正常的儿童相比，Lp(a)升高的儿童发生缺血性卒中的风险增加5.27倍。儿童期的缺血性卒中极为罕见，这一发现仅涉及Lp(a)水平升高与青少年心脑血管疾病关系的一个有限方面。
涉及儿童和青少年Lp(a)测量的研究数量不多，且主要集中在两个时期。最早的研究可追溯至20世纪90年代，而近期随着对Lp(a)兴趣的增加，特别是降Lp(a)水平疗法研发的积极进展，相关研究再次兴起。
儿童时期Lp(a)水平变化的科学问题：
(1) 儿童时期的Lp(a)水平如何变化？
(2) 何时达到成人水平？
(3) 高Lp(a)儿童会成为高Lp(a)成人吗？
1983年的一项初步研究显示，与成人相比，新生儿中的Lp(a)水平非常低。1991年的研究证实，出生时的Lp(a)水平确实很低，到出生第七天显著上升，甚至在出生后180天仍在持续增加。
1992年的研究报告了232名婴儿的Lp(a)水平，其中包括123名白人和109名黑人婴儿。出生时的Lp(a)值为4 mg/dL，没有种族和性别的差异。该研究还表明，Lp(a)值从出生开始逐渐增加，到两岁时已达到成人水平[2]。
1994年，Schumacher和Wood对123名足月婴儿进行了Lp(a)检测，发现脐带血中的平均浓度为13.9 mg/L，毛细血管血中的平均浓度为10.2 mg/L。
1995年，同一研究团队在625名婴儿和221名一岁以内的儿童中进行了研究，发现一岁以下儿童的Lp(a)中位数值为37.0 mg/L，不分性别（男童37.1 mg/L，女童37.0 mg/L）。
1994年，Wilcken等人计算了超过1000名儿童在出生后第三至第五天的Lp(a)的第50百分位和第95百分位值，分别为30 mg/L和130 mg/L。
1997年，土耳其一项研究对430名儿童在7、13、24和36个月时进行了Lp(a)检测，平均值分别为84、156、134和136 mg/L[3]。
（A）所有前瞻性随访儿童（n=430）在7、13、24和36个月龄时血清Lp（a）、总胆固醇的分位数；（B）前瞻性随访7个月龄母乳喂养的儿童（n=152）[3]
最近的两项研究对婴儿和青春期Lp(a)值的演变做出了重要贡献。
第一项研究中，研究者在出生时脐带血和静脉血、以及2个月和15个月随访检测了Lp(a)，浓度分别为2.2、2.4、4.1和14.6 mg/dL，出生时的脐带血和静脉血值之间具有强相关性[4]。
按新生儿出生水平≥90百分位数和<90百分位进行分层，从出生到15个月平均脂蛋白（a）水平的变化[4]
第二项研究中，荷兰研究人员发布了一项关于近3000名因治疗血脂异常而转诊至门诊的儿童和青少年的数据[5]。该人群的平均LDL胆固醇值较高（184 mg/dL），约三分之二的病例通过基因分析确诊为家族性高胆固醇血症。
通过两种不同的分析方法进行的Lp(a)检测显示平均值为117和103 mg/L。Lp(a)值在未治疗个体和服用降脂药物的个体中都随年龄增长而增加。在多次不同时间检测的个体中，至少观察到Lp(a)水平增加了20%，同时，儿童时期显示高值的个体成年后仍保持高值。
不同药物组中Lp（a）水平随年龄变化[5]
研究人员还发现，在所有研究人群中，Lp(a)值一直增加至成年，而服用他汀类药物的个体倾向于有更大的增加。服用他汀/依折麦布组合的受试者在15岁时达到平台期[5]。这些数据证实了在成人中已经观察到的现象，即他汀类药物治疗会增加Lp(a)值，而在服用依折麦布的个体中未显示此现象。
最后，值得注意的是一项最近在416名韩国儿童中进行的研究，平均年龄为11.1岁，平均值为21.5 nmol/L。Lp(a)值大于100 nmol/L（约等于50 mg/dL）的个体患病率为11.3% [6]。
韩国儿科人群血清脂蛋白（a）水平的分布（n=416）[6]
综上所述，Lp(a)在出生时的水平非常低，但在生命最初几个月内迅速上升。一般认为，大约在两岁时达到稳定值，但仍不确认。此外，高脂蛋白（a）的儿童是有可能在成年后成为高脂蛋白（a）个体。
该文章认为，尽管目前尚不完全明确，两岁以后LPA基因是否完全表达，或者Lp(a)水平是否持续上升至成年，以及儿童时期高Lp(a)水平是否意味着成年后仍保持高值，但将Lp(a)检测纳入儿童心脑血管代谢风险因素的评估体系中，具有多方面的临床实用价值。
Lp(a)在动脉粥样硬化的各个阶段都发挥作用，尤其在早期阶段，由于其能渗透到动脉的亚内皮层，其活性更为显著。因此，高Lp(a)的儿童会较早出现动脉粥样硬化病变，并且在其他风险因素相同的情况下，更快速地进展至动脉粥样硬化斑块形成阶段。虽然动脉粥样硬化的临床表现主要出现在成年期，但血管的动脉粥样硬化变化在每个人的一生中都在持续进展，其速度与个体终身风险因素的存在成正比。
因此，真正的初级预防只有从早期开始才有效。通过早期了解个体的风险，包括评估Lp(a)水平，可以有助于实施更早、更有效的预防措施。
参考资料
1. Genovesi S, Giussani M, Lieti G, Orlando A, Patti I, Parati G. Evidence and Uncertainties on Lipoprotein(a) as a Marker of Cardiovascular Health Risk in Children and Adolescents. Biomedicines. 2023 Jun 8;11(6):1661.
2. Rifai, N.; Heiss, G.; Doetsch, K. Lipoprotein(a) at Birth, in Blacks and Whites. Atherosclerosis 1992, 92, 123–129.
3. Routi, T.; Rönnemaa, T.; Viikari, J.S.; Leino, A.; Välimäki, I.A.; Simell, O.G. Tracking of Serum Lipoprotein (a) Concentration and Its Contribution to Serum Cholesterol Values in Children from 7 to 36 Months of Age in the STRIP Baby Study. Special Turku Coronary Risk Factor Intervention Project for Babies. Ann. Med. 1997, 29, 541–547.
4. Strandkjær, N.; Hansen, M.K.; Nielsen, S.T.; Frikke-Schmidt, R.; Tybjærg-Hansen, A.; Nordestgaard, B.G.; Tabor, A.; Bundgaard, H.; Iversen, K.; Kamstrup, P.R. Lipoprotein(a) Levels at Birth and in Early Childhood: The COMPARE Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 107, 324–335.
5. de Boer, L.M.; Hof, M.H.; Wiegman, A.; Stroobants, A.K.; Kastelein, J.J.P.; Hutten, B.A. Lipoprotein(a) Levels from Childhood to Adulthood: Data in Nearly 3000 Children Who Visited a Pediatric Lipid Clinic. Atherosclerosis 2022, 349, 227–232.
6. Choi, R.; Lee, S.G.; Lee, E.H. Lipoprotein(a) in the Korean Pediatric Population Visiting Local Clinics and Hospitals. Nutrients 2022, 14, 2820.