促衰老与抗衰老基因介绍（四）：CDKN2A/B 基因簇及其相关分子在多种疾病中的作用与研究进展
- boke
- 2025-08-29
- 2:51 下午
CDKN2A/B 基因簇（含 CDKN2A、CDKN2B 及长链非编码 RNA CDKN2B-AS1/ANRIL）位于人类染色体 9p21.3 区域，是细胞周期调控、衰老进程及疾病发生的关键分子节点。其异常（如突变、缺失、甲基化或表达失调）不仅与肿瘤密切相关，还参与心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病及衰老相关疾病的病理机制。
一
CDKN2A/B 在肿瘤中的作用与机制
CDKN2A/B 作为经典抑癌基因，其功能缺失（纯合缺失、突变、甲基化）是肿瘤发生发展的核心驱动事件之一，涉及脑癌、白血病、食管癌、尿路上皮癌等多种类型，且具有疾病特异性的分子机制与临床意义。
1.1 脑癌：多组学机制与预后分层
脑癌（如低级别胶质瘤 LGG、多形性胶质母细胞瘤 GBM）的发病与 CDKN2A/B 及相关分子的遗传 – 表观调控密切相关。
Zheng Ye 等 [1] 通过多组学分析（eQTL、mQTL、haQTL 等）发现，SNP rs615552_AL359922.1 与 CDKN2A、CDKN2B 及 CDKN2B-AS1 显著共定位，通过调控这些基因的表达影响脑癌发生；且 CDKN2B-AS1 主要在恶性细胞和树突状细胞（DCs）中表达，分别关联 DNA 修复通路和抗原呈递基因，提示其在肿瘤免疫与抑癌网络中的双重作用。此外，甲基化位点 cg14069088（CDKN2A）是 LGG 的独立预后因子，但对 GBM 无显著影响 [1]，表明 CDKN2A 甲基化的预后价值具有肿瘤亚型特异性。
在儿童胶质瘤中，J. Foss-Skiftesvik 等 [5] 通过多血统全基因组关联研究（GWAS）证实，9p21.3 位点的 CDKN2B-AS1 常见变异（如 rs573687）与儿童星形细胞瘤（最常见胶质瘤亚型）显著相关（OR=1.273，P=6.974e-10），且该关联由低级别星形细胞瘤驱动，与脑组织中 CDKN2B 表达降低直接相关 [5]。这一发现首次确立了儿童神经肿瘤中常见变异的全基因组显著证据，为儿童胶质瘤的遗传易感性研究提供了关键依据。
Fig. Detailed locus plot for the 9p21.3 astrocytoma association.
对于 IDH 突变型星形细胞瘤，Wetzel EA 等 [25] 的多中心研究证实，CDKN2A/B 纯合缺失是独立的不良预后因子：伴 CDKN2A/B 缺失的患者中位总生存期（OS）仅 5.0 年、无进展生存期（PFS）3.0 年，显著差于仅组织学 4 级患者（OS 10.1 年、PFS 5.0 年）；且术前对比增强可进一步预测该类患者的更差结局（OS HR=2.19，P=0.0090）[25]。基于此，2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类将 CDKN2A/B 缺失列为 IDH 突变型星形细胞瘤归为 4 级的独立分子标准，无需依赖组织学分级 [25]，彻底改变了脑胶质瘤的分型与预后评估体系。
1.2儿童急性淋巴细胞白血病：种族特异性与剪切调控
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的易感性与 CDKN2A/B 多态性密切相关，且存在显著种族差异。
Maryam Aghasipour 等 [3] 对 22 项病例对照研究（10203 例 ALL、36424 名对照）的荟萃分析显示，CDKN2A 的 rs3731217 变异对 ALL 具有保护作用（OR 降低），但仅在高加索人和非洲人后裔中显著，亚洲裔儿童中无此关联；而 rs3731249 变异则与儿童 ALL 易感性显著相关，且无明显种族差异 [3]。这提示 CDKN2A 多态性的疾病影响存在人群特异性，可能与不同种族的遗传背景差异相关。
在儿童 B 细胞前体 ALL（BCP-ALL）中，E. Hungate 等 [11] 发现 9p21.3 位点的 rs77728904 变异与疾病易感性独立相关（P=3.32×10−15，OR=1.72），且其关联机制涉及 CDKN2A/B 的剪切调控：rs3731217 通过作用于 CDKN2A 外显子 3 的剪切调控元件影响基因功能（P=0.01），而 rs662463（该区域的潜在致病变异）作为 CDKN2B 的顺式 eQTL，通过 CEBPB 信号调控 CDKN2B 表达，风险等位基因与 CDKN2B 低表达相关，进而增加 BCP-ALL 风险 [11]。这些发现揭示了 CDKN2A/B 在 ALL 病因中的剪切调控机制，为疾病风险分层提供了分子依据。
Fig. Haploview LD map of the 9p21.3 locus showing differences in the LD structure by ancestry in 1,000 Genomes Phase 1 populations.
1.3 食管癌：情境依赖性作用与治疗启示
CDKN2A 在食管癌（尤其是食管腺癌 EAC 及其癌前病变巴雷特食管 BE）中的作用具有显著情境依赖性。
Piyali Ganguli 等 [23] 结合基因组、转录组及临床数据发现，尽管 CDKN2A 是经典抑癌基因，但在 BE 中其缺失可通过 “反向选择” 后续 TP53 突变，反而抑制 EAC 的发生；而在 EAC 中，CDKN2A 与 9p21 区域其他基因的共缺失则通过影响细胞周期、氧化磷酸化及干扰素应答，预测患者不良生存（HR 升高）[23]。机制上，CDKN2A 缺失可抑制鳞状上皮维持，促使细胞获得侵袭性表型，且 IFNE（9p21 区域共缺失基因）的缺失会减少 BE 中的免疫浸润，但对 EAC 无此影响 [23]，进一步证实 CDKN2A 作用的情境特异性。
Fig. Effect of the LoF of CDKN2A and other 9p21 genes on survival.
基于上述文章发现，2025年ASCO的Post Staff [19] 将基础研究成果转化为临床管理策略，填补 CDKN2A 在 BE 患者风险分层中的应用空白。研究发现：临床转化视角，提出 “CDKN2A 缺失状态可指导巴雷特食管（BE）患者分层”—— 早期 BE 伴 CDKN2A 缺失但无 TP53 突变者，年度癌变风险 < 0.1%，可延长随访间隔；患者管理建议：CDKN2A/TP53 双缺失的 BE 患者需每 3 个月内镜监测，且优先纳入化学预防试验；流行病学数据：OCCAMS 联盟 350 例 BE 患者中，CDKN2A 缺失者占 18%，其中仅 9% 进展为食管腺癌（EAC），远低于 CDKN2A 野生型患者（23%）。
在食管癌诊断中，Chongchang Zhou 等 [16] 对 42 项研究（2656 例 EAC、612 例癌前病变）的荟萃分析显示，CDKN2A 甲基化频率随癌变进程显著升高：EAC vs 对照（OR=12.60，P<0.001）、EAC vs BE（OR=2.89，P<0.001）、BE vs 对照（OR=7.38，P<0.001）；且 CDKN2A 甲基化与肿瘤分级（OR=1.79）、临床分期（OR=2.56）相关，诊断 EAC 的特异性达 96%、曲线下面积（AUC）0.83，血液样本的 AUC 更高达 0.90 [16]。这表明 CDKN2A 甲基化可作为食管癌早期诊断的潜在生物标志物，尤其适用于无创液体活检。
1.4 其他肿瘤：致病机理、治疗预测与耐药机制
在晚期尿路上皮癌（aUC）中，T. Jindal 等 [24] 对 UNITE 研究 170 例接受恩诺单抗 – 维汀（EV）治疗患者的分析显示，CDKN2A/B 突变与 EV 疗效显著相关：携带 CDKN2A 突变的患者中位 PFS 仅 4.6 个月（vs 野生型 6.0 个月，P=0.024），CDKN2B 突变患者中位 PFS 4.4 个月（vs 野生型 6.0 个月，P=0.008），多变量分析证实 CDKN2A/B 突变是 EV 治疗 PFS 缩短的独立预测因子 [24]。这一发现为 aUC 患者的 EV 治疗选择提供了分子标志物，有助于避免无效治疗。
Fig. Survival outcomes for patients with and without relevant biomarkers and an oncoprint showing the relationship for NECTIN4 and CDKN2A.
在肝内胆管癌中，Liu K 等 [12] 报道 1 例 CDKN2A/B 缺失患者接受帕博西尼（CDK4/6 抑制剂）联合仑伐替尼治疗的案例：患者术后复发伴多器官转移，基因检测提示 CDKN2A/B 缺失，治疗 12 个月后颅内肿瘤完全消失、右肺转移灶缩小，PFS 达 32.2 个月、OS 34.4 个月 [12]。该案例证实，CDKN2A/B 缺失可作为 CDK4/6 抑制剂疗效的预测标志物，为胆管癌的精准治疗提供了新方案。
二
CDKN2A/B 在心血管疾病中的作用
CDKN2A/B 及相关长链非编码 RNA（如 CDKN2B-AS1/ANRIL）是心血管疾病（如心肌梗死、动脉粥样硬化、早发性心血管病）的关键遗传调控因子，其多态性与疾病易感性、病理机制密切相关。
H. Giral 等 [10] 在 2018 年的研究中，通过整合 GWAS 数据发现，与冠心病（CAD）及 cardiometabolic 性状相关的遗传变异中，约 80% 位于非编码区域（如基因间区、内含子），这些区域富集了长链非编码 RNA（lncRNA）、环状 RNA（circRNA）等功能性非编码 RNA [10]。其中，9p21.3 区域的 ANRIL 作为典型 lncRNA，其与 CDKN2A/B 的调控关系并非个例 —— 该研究还发现，多个 CAD 相关非编码 RNA（如 MIAT、CARMN）可通过顺式或反式作用调控血管细胞（内皮细胞、VSMC）的增殖与衰老 [10]。此外，该研究强调，现有数据库（如 GTEx、FANTOM）对非编码 RNA 与 SNP 关联的整合不足，未来需通过单细胞测序、CRISPR 筛选等技术，进一步验证非编码 RNA 在心血管疾病中的因果作用 [10]。
2.1 2型糖尿病合并心肌梗死：遗传标志物、精准分层与治疗
在 2 型糖尿病（T2DM）患者中，CDKN2B-AS1 的多态性与心肌梗死（MI）风险显著相关。
2019 年发表的一项综述 [9] 指出，全基因组关联研究（GWAS）已识别出 200 余个 T2DM 易感位点，但仅少数位点（如 CDKN2B-AS1 所在的 9p21.3 区域）被证实与疾病病理生理直接相关（如影响胰岛素分泌、胰岛素抵抗）[9]。该综述提出，CDKN2A/B 相关多态性虽未被列为 T2DM 的核心易感位点，但其通过调控细胞周期影响胰岛 β 细胞增殖能力，可能间接参与 T2DM 进展，为 T2DM 遗传预测提供了新的潜在靶点 [9]。
Miha Tibaut 等 [7] 对 1071 例斯洛文尼亚 T2DM 患者（334 例 MI、737 例无冠心病）的研究显示，CDKN2B-AS1 的 rs1333049 多态性 C 等位基因在 MI 患者中频率更高（P=0.05）；共显性模型中，CC 基因型患者的 MI 风险显著升高（AOR=1.50，95% CI 1.02-2.21，P=0.04），隐性模型中 CC 基因型同样关联 MI 风险增加（AOR=1.38，95% CI 1.09-1.89，P=0.04）[7]。这表明 rs1333049 的 C 等位基因和 CC 基因型可能是斯洛文尼亚 T2DM 人群 MI 的遗传标志物，为疾病风险分层提供了依据。
Bayan Aljabali等 [4] 在2024年研究了T2DM 患者磺脲类（SU）药物反应与 CDKN2B-AS1 多态性，结果发现：rs1333049 CC 基因型患者的 SU 诱导低血糖风险显著升高（OR=1.89，P=0.007），且糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度更小（P=0.003）；机制解释：CC 基因型与 CDKN2B 低表达相关，导致胰岛 β 细胞增殖能力下降，胰岛素分泌储备不足，增加 SU 相关低血糖风险。该研究揭示 CDKN2A/B-AS1 在 T2DM 药物反应中的作用，为 SU 类药物的精准使用提供遗传指导。
2.2 动脉粥样硬化：ANRIL 介导的血管平滑肌细胞调控
9p21.3 区域是动脉粥样硬化的经典风险区域，其作用主要通过 CDKN2B-AS1（ANRIL）调控 CDKN2A/B 实现。
Ada Congrains 等 [13] 对 57 名老年志愿者的研究显示，动脉粥样硬化相关表型的风险等位基因与 ANRIL（外显子 1-2）表达降低显著相关，且颈总动脉狭窄患者的 ANRIL 表达显著更低（P<0.01）；体外实验证实，血管平滑肌细胞（VSMC）中 ANRIL 敲低可导致 CDKN2A/B 表达显著变化（P<0.05）及细胞生长抑制（P<0.05）[13]。这提示 ANRIL 通过调控 CDKN2A/B 影响 VSMC 增殖，进而参与动脉粥样硬化发生，为疾病机制提供了分子解释。
Fig. Linkage disequilibrium(LD) and transcriptional map of the 9p21 Iocus.
E. Pasmant 等 [14] 进一步证实，ANRIL 是 GWAS 中多个心血管疾病（冠心病、颅内动脉瘤、T2DM）的共享风险位点，且通过顺式作用机制调控 CDKN2A/B 表达，影响细胞增殖与衰老 [14]。Ada Congrains 等 [15] 的综述指出，ANRIL 通过表观遗传机制调控 CDKN2A/B，其异常表达与血管衰老、动脉粥样硬化密切相关，是心血管疾病的潜在治疗靶点 [15]。
2.3 早发性心血管病：单基因与多基因风险叠加
早发性心血管病（CVD）的遗传易感性涉及 CDKN2A/B 的单基因与多基因作用。
Muhammad M Meer 等 [29] 的综述指出，CDKN2A/B 作为细胞周期调控的核心基因，其突变可通过影响脂质代谢、血管完整性参与早发性 CVD；同时，多基因风险评分（PRS）显示，多基因的变异累积效应可显著提升早发性 CVD 的风险预测能力 [29]。此外，文章还提出：表观遗传修饰（如甲基化）与基因 – 环境交互作用（如饮食、运动）也可能通过影响基因表达，参与早发性 CVD 的发病 [29]，为疾病预防提供了多维度视角。
2.4 非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）：新型遗传诊断标志物
P. Severino等 [21] 揭示了揭示 CDKN2A/B-AS1 在非阻塞性心梗中的作用：患者的 CDKN2B-AS1 变异特征：rs4977756 GG 基因型患者的冠状动脉微血管阻力指数（CMR）显著升高（P=0.003），且与心肌灌注缺损发生率正相关（r=0.41，P=0.001）；其功能验证发现体外微血管内皮细胞中，敲低 CDKN2B-AS1 可上调 CDKN2B 表达，抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，减少 NO 生成，导致微血管舒张功能障碍。
2.5 遗传交互与机制
V. Vazgiourakis等 [22] 在2023年首次将 CDKN2A/B-AS1 与 “妇科疾病 – 心血管疾病” 共病关联，拓展其在女性健康领域的研究维度。研究提出：子宫内膜异位症（EMS）与心血管疾病（CVD）共享遗传背景：9p21.3 区域（含 CDKN2A/B-AS1）是两者的共同风险位点，EMS 患者中 CDKN2B-AS1 rs1333049 C 等位基因频率显著高于健康女性（OR=1.32，P=0.008）；其机制关联为：CDKN2B-AS1 通过调控 CDKN2B 表达，同时影响子宫内膜细胞增殖（EMS 病理）与血管平滑肌细胞衰老（CVD 病理），解释 EMS 患者 CVD 风险升高 2 倍的分子原因。
Tab. Overview of genetic polymorphisms in non-coding RNAs related to the development of both endometriosis and CVD.
C. Toader 等 [18] 在 2023 年的综述中指出，颅内动脉瘤（IA）作为心血管疾病的重要亚型，其遗传易感性与 9p21.3 区域（含 CDKN2A/B-AS1）密切相关 ——GWAS 显示，该区域变异与 IA 风险显著相关（OR=1.23，P=1.5×10−12），且这种关联与 ANRIL 调控 CDKN2A/B 表达、影响血管壁细胞（平滑肌细胞、内皮细胞）衰老相关 [18]。
此外，该综述还发现，IA 与冠心病共享多个遗传位点（如 9p21.3、1q25.3），提示两者可能存在共同的病理机制（如血管炎症、细胞外基质重塑）[18]。值得注意的是，CDKN2A/B 表达异常可通过增加血管壁细胞凋亡、促进钙化，间接参与 IA 的形成与破裂，为 IA 的遗传诊断与干预提供了新方向 [18]。
三
CDKN2A/B 在衰老与衰老相关疾病中的作用
CDKN2A（尤其是其编码的 p16INK4a）是细胞衰老的经典标志物，其表达随年龄升高，且与多种衰老相关疾病（如神经退行性疾病、慢性肾病、糖尿病相关衰老）的病理机制密切相关。
Bora Uyar 等 [38] 在 2020 年的研究中，通过单细胞转录组分析发现，衰老过程中 CDKN2A（p16INK4a）的表达变化具有双重特征：一方面，表达 p16 的细胞比例随年龄显著升高（如老年小鼠脂肪组织中 p16 + 细胞占比达 15%，vs 青年小鼠 2%）；另一方面，p16 的平均表达水平在单细胞层面存在显著异质性 —— 这种异质性在老年个体中更为明显，可能与细胞类型（如免疫细胞、实质细胞）及微环境（如炎症程度）相关 [38]。此外，该研究还发现，衰老相关炎症（inflammaging）的驱动具有细胞特异性：在老年小鼠脾脏中，巨噬细胞的炎症基因（如 TNF-α、IL-6）表达升高与 p16 表达呈正相关，而 T 细胞的炎症反应则与 p16 无直接关联 [38]。更重要的是，该研究证实，单细胞水平的 p16 表达模式在不同研究中具有稳定性，可作为衰老研究的可靠指标，为后续 CDKN2A 相关衰老机制研究提供了技术参考 [38]。
Fig. Faction of cesepesing 10 aging-related marker genes in liver cells of the Tabula Muris Senis.
Paula K. Bautista-Niño 等 [36] 在 2016 年的综述中提出，DNA 损伤（包括端粒 DNA 损伤、非端粒核 DNA 损伤及线粒体 DNA 损伤）是血管衰老的核心驱动因子，而 CDKN2A（p16INK4a）是 DNA 损伤诱导衰老的关键效应分子 [36]。具体而言，随年龄增长，血管细胞（内皮细胞、VSMC）的 DNA 修复能力下降，未修复的 DNA 损伤可激活 p53-p21 通路，进而上调 CDKN2A 表达，导致细胞周期停滞与衰老 [36]。该综述还指出，在 CKD、糖尿病等疾病中，氧化应激、尿毒症毒素等因素可加速 DNA 损伤积累，通过 “DNA 损伤 – CDKN2A 激活 – 血管衰老” 轴加剧血管功能障碍 [36]。此外，该研究提出了潜在的干预策略：如激活 AMPK-mTOR-NFκB 轴抑制 DNA 损伤反应、补充维生素 E 减少氧化应激诱导的 DNA 损伤，这些策略可能通过下调 CDKN2A 表达延缓血管衰老 [36]。
Loren Kell 等 [28] 在 2023 年的综述中指出，CDKN2A 介导的细胞衰老不仅影响实质器官，还在免疫衰老（immunosenescence）中发挥关键作用 ——DNA 损伤可通过激活 CDKN2A（p16INK4a），导致免疫细胞（尤其是 T 细胞）增殖能力下降、细胞毒性功能减弱 [28]。具体机制包括：T 细胞活化过程中，抗原受体信号诱导的 DNA 损伤若未被有效修复，可上调 p16 表达，导致 T 细胞停滞于 G1 期，无法分化为效应 T 细胞；此外，CDKN2A 还可通过抑制 NFκB 通路，减少 T 细胞分泌 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子，削弱免疫监视功能 [28]。该综述还提出，“基因保护”（genoprotection）策略（如补充 NAD + 前体促进 DNA 修复、使用抗氧化剂减少氧化应激）可通过降低 CDKN2A 表达，改善老年个体的免疫功能 [28]。值得注意的是，该综述强调，CDKN2A 在免疫细胞中的表达变化可作为免疫衰老的生物标志物，为评估老年个体感染风险（如流感、COVID-19）提供参考 [28]。
3.1 生物衰老标志物：从动物模型到人类疾病
在动物模型中，Darren J. Baker 等 [37] 对 BubR1 低表达小鼠（早衰模型）的研究显示，骨骼肌和脂肪组织中 p16Ink4a（CDKN2A 编码）表达升高，且敲除 p16Ink4a 可延迟这些组织的衰老与功能衰退；而敲除 p19Arf（CDKN2A 另一编码产物）则加剧衰老 [37]，表明 CDKN2A 的不同转录产物在衰老中具有相反作用。进一步研究 [41] 发现，清除 p16Ink4a 阳性细胞可延长小鼠中位寿命，延缓肾脏、心脏、脂肪组织的年龄相关损伤，证实 p16Ink4a 阳性细胞是衰老的关键效应因子 [41]。
Jonathan Plessis-Belair 等 [32] 的研究显示，CDKN2A（p16INK4a/Arf）表达随年龄显著升高，且热量限制可降低肾脏、卵巢、心脏中 CDKN2A 的表达，同时减少衰老标志物与器官病理损伤 [32]。
Fig. p16INK4a expression with aging strongly correlates with Arf and Ets-1 expression.
Joyita Banerjee 等 [33] 对印度中年人群（31-50 岁）的研究发现，T2DM 患者的血清 CDKN2A 水平显著高于健康对照，且与 IL-6、TNF-α 等炎症因子强相关；31-40 岁 T2DM 患者高 CDKN2A 风险 OR=3.484（P=0.017），41-50 岁患者 OR=5.000（P=0.001）[33]，表明 T2DM 可加速 CDKN2A 介导的生物衰老，增加年龄相关并发症风险。
3.2 神经退行性疾病：诊断与鉴别标志物
神经退行性疾病（NND）中，Jonathan Plessis-Belair等[17] 揭示 CDKN2A 在 NDD 细胞周期失调中的关键作用，为靶向核输入通路的 NDD 治疗提供理论基础。研究结果显示，NDD中的 CDKN2A 激活机制：核输入缺陷（如 importin-β 抑制）可诱导神经元从 G0 期重新进入细胞周期，最终停滞于 G1/S 期，此过程伴随 CDKN2A（p16INK4a）显著上调（P<0.001）；经动物模型验证，NemfR86S 运动神经元病小鼠模型中，脊髓运动神经元的 CDKN2A 表达升高 3.2 倍，且与神经元死亡数量正相关（r=0.52，P=0.003）。
Fig. Graphical Abstract: Overview of Dysregulated Cell Cycle Mechanisms in Neuronal Cells.
在阿尔茨海默病（AD）中，Hiroaki Mori 等 [34] 对 46 例 AD 患者、55 名健康对照的研究显示，血液 CDKN2A mRNA 表达与年龄呈正相关（r=0.407，P=0.005），但 AD 患者的 CDKN2A 表达显著低于健康对照；且仅 AD 患者中 CDKN2A 表达与基因甲基化率呈正相关 [34]，提示血液 CDKN2A 表达可作为 AD 与正常衰老、其他神经退行性疾病（如帕金森病）的鉴别标志物。
Fig. Schematic diagram showing the location of the CDKN2A exon 2 region that was analyzed.
在帕金森病（PD）中，Estel Ramos-Marquès 等 [20] 对 132 例人类左心室样本的分析显示，CDKN2A 表达是生物年龄（BA）的关键标志物，其预测衰老相关转录组变化的能力优于实际年龄（CA）；且 CDKN2A 高表达与心脏纤维化（PD 相关心脏损伤）显著相关 [20]，提示 CDKN2A 可能通过调控心肌细胞衰老，参与 PD 的多系统病理损伤。
在精神分裂症（SCZ）中，Takumi Nakamura等[26] 首次将 CDKN2A 与精神分裂症关联，为神经精神疾病的细胞周期调控机制提供新视角。研究发现，SCZ患者的 CDKN2A 表达异常：死后前额叶皮层样本中，CDKN2A mRNA 水平显著高于健康对照（P=0.002），且与神经元密度降低呈负相关（r=-0.38，P=0.005）；其遗传关联结果表明，GWAS 荟萃分析显示，CDKN2A rs10811661 T 等位基因与 SCZ 风险相关（OR=1.08，P=2.3×10−6），且该等位基因与 CDKN2A 高表达显著关联（eQTL 分析，P=4.7×10−4）。
3.3 慢性肾病：血管早衰的驱动因子
慢性肾病（CKD）患者常表现出血管早衰表型，CDKN2A 是其关键调控因子。
Peter Stenvinkel 等 [35] 对 61 例 CKD 肾移植患者的动脉活检显示，尿毒症环境中 CDKN2A（p16INK4a）表达升高与血管早衰独立相关（校正年龄后 P<0.001），且 CDKN2A 高表达患者的冠状动脉钙化（P=0.01）、心血管病（P=0.004）发生率显著更高；机制上，CDKN2A 表达与维生素 K 介导的羧化功能负相关，提示维生素 K 缺乏可能通过 CDKN2A 加剧血管衰老 [35]。
Fig. Correlations between the arterial expression of CDKN2A/p16INK4a and circulating levels of carboxylated (GLA) active osteocalcin (A) and coronary artery calcification by CT heart (B).
在终末期肾病（ESRD）中，Keiichi Sumida 等 [40] 对 34 例血液透析患者的研究显示，核因子 Nrf2（抗氧化关键因子）表达与 CDKN2A 表达呈显著负相关（rho=-0.51，P=0.002），且该关联独立于年龄、性别、糖尿病状态（β=-1.51，P=0.01）[40]，表明 Nrf2 功能障碍可能通过上调 CDKN2A，促进 ESRD 患者的生物早衰，为疾病干预提供了新靶点。
3.4 端粒长度相关：潜在标志物
José Alberto López-Domínguez等[30] 在小鼠模型中发现CDKN1A变体 2（而非变体 1）在老年小鼠的肝脏、肾脏、心脏中选择性上调（P<0.001）；并发现，在健康老年人（70-89 岁）的外周血中，CDKN1A变体 2水平显著高于中青年（20-40 岁），且与端粒长度负相关（r=-0.39，P=0.004）。
3.5 肠道功能减弱
Alexandra Palmer 等 [42] 在 2021 年的研究中，首次探索了 CDKN2A（p16）在老年结肠肌间神经元中的表达变化及其与肠道功能的关联。该研究对 52 例成人（27-89 岁）的结肠样本分析发现，CDKN2A 表达随年龄升高显著上调，且这种上调具有区域依赖性：升结肠肌间神经元的 p16 阳性率（老年组 18.2% vs 青年组 3.5%，P<0.01）显著高于降结肠（老年组 5.1% vs 青年组 2.8%，P>0.05）[42]。进一步免疫共定位实验显示，p16 主要定位于肌间神经细胞体的细胞质（而非细胞核），且与神经元标志物 MAP2 共表达，提示其可能参与有丝分裂后神经元的衰老样功能改变 [42]。此外，该研究还发现，升结肠 p16 高表达的老年患者，其排便频率异常（便秘或腹泻）的发生率显著升高（OR=2.97，P=0.03），表明 CDKN2A 表达异常可能通过影响肠神经功能，参与老年肠道功能衰退 [42]。
四
长寿：遗传交互作用与功能能力调控
CDKN2B 的多态性通过与其他长寿相关基因的交互作用，影响人类晚年生存与功能能力。
Maja Šetinc 等 [2] 对 327 名克罗地亚 85 岁以上人群的研究显示，尽管无单个 SNP 独立影响生存，但 14 对 SNP 交互作用达到名义显著水平（P<0.05），其中 CDKN2B 的 rs1333049 与 FOXO3（长寿关键基因）的多个 SNP、LINC02227 的 rs2149954 存在交互作用，且这些交互作用在调整健康相关变量后仍显著 [2]。这表明 CDKN2B 通过遗传网络协同调控晚年生存，而非单一基因效应。
在功能能力方面，Maja Šetinc 等 [6] 对 314 名克罗地亚 85 岁以上老年人的研究发现，CDKN2B 的 rs4977756 是功能能力评分的独立显著预测因子（纳入解释 37.1% 方差的最佳模型），与 TERC 的 rs16847897、MRE11A 的 rs533984 及慢性病数量、简易精神状态评分共同影响老年人的活动能力 [6]。此外，rs16847897 的 GG 纯合子（与长寿相关）与老年人自评健康、移动能力、独立性均显著相关，提示 CDKN2B 所在的 DNA 损伤修复通路通过调控细胞衰老，直接影响老年人的整体活力 [6]，为长寿机制研究提供了分子线索。
Tab. The multivariate logistic regression model for the dichotomised value of the sum of selfperceived mobility and independence in the Croatian oldest-old sample (N = 314).
五
CDKN2A/B 在其他疾病中的作用
除上述疾病外，CDKN2A/B 还与原发性开角型青光眼、长寿相关，进一步体现其功能的多样性。
5.1 原发性开角型青光眼：小梁网细胞衰老调控
原发性开角型青光眼（POAG）是常见致盲眼病，CDKN2A/B-AS1 轴在其发病中发挥关键作用。原发性开角型青光眼（POAG）是全球致盲率最高的眼病之一，其核心病理特征是小梁网（TM）细胞功能异常导致的眼内压升高，而 CDKN2B-AS1-CDKN2B 轴是调控该过程的关键分子通路。
Sonika Rathi 等 [31] 对 1567 例非洲裔美国 POAG 患者和 1600 名对照的研究显示，CDKN2B-AS1 的 rs4977756 多态性与 POAG 及其内表型显著相关：该位点与垂直杯盘比（P=0.033）、中央角膜厚度（P=0.008）直接关联，且荧光素酶报告实验证实 rs4977756 周围区域具有转录抑制功能 [31]。进一步体外实验表明，在 HEK293T 细胞和小梁网细胞中敲低 CDKN2B-AS1，可导致 CDKN2B 表达显著升高，且这种表达变化在人类 POAG 眼组织中同样存在；同时，CDKN2B-AS1 抑制会引发小梁网细胞的细胞衰老、TGFβ 信号激活及细胞外基质沉积增加 [31]，提示 CDKN2B-AS1 通过下调 CDKN2B 抑制小梁网细胞衰老，其功能异常可能通过 CDKN2B 过表达加速 POAG 病理进程。
Tab. Asociaton betveenrs497756 genotypesand POAC disease status(casev5.contro) accoding toa recsivemodel of POAG risk Analyses controled forageand sex”denotesa significant result for x= 0.05.
此外，Wioletta Rozpędek-Kamińska 等 [8] 的综述指出，POAG 的遗传易感性与 9p21.3 区域密切相关，CDKN2A/B 的甲基化异常可能通过影响小梁网细胞周期稳态，参与眼内压调控 [8]，进一步支持 CDKN2A/B 家族在 POAG 中的核心作用。
5.2 慢性丙型肝炎（C-HC）：肝炎相关肝衰老的干预靶点
Mark W. Robinson等 [39] 在2013年首次报道 CDKN2A 的非细胞自主性激活在慢性肝病中的作用。研究发现，C-HC患者的 CDKN2A 异常：外周血单核细胞中，CDKN2A mRNA 水平显著高于健康对照（P=0.001），且与肝纤维化分期正相关（r=0.45，P=0.002）；其异常机理为非细胞自主性机制，即C-HC 患者血清中的 IL-6、TNF-α 可诱导肝细胞外 CDKN2A 表达，通过旁分泌效应加速肝脏衰老，此过程可被抗 IL-6 抗体阻断（P=0.003）
Fig. Expression of CDKN2 locus transcripts and relative telomere length in patients with C-HC and healthy controls
5.3 先天性糖基化障碍（CDG）：遗传代谢异常标志物
R. Francisco等 [27] 2023年首次将 CDKN2A 表观遗传异常与罕见病 CDG 关联。研究发现，CDG中的 CDKN2A 甲基化异常：CDG-Ia 型患者的外周血淋巴细胞中，CDKN2A 启动子甲基化率显著升高（P=0.001），且与患者发育迟缓评分正相关（r=0.42，P=0.003）；机制推测：糖基化缺陷导致 CDKN2A 甲基化酶（如 DNMT1）活性异常，进而抑制 CDKN2A 表达，加速细胞衰老，加重 CDG 的发育障碍。
六
总结与展望
CDKN2A/B 基因簇（含 CDKN2A、CDKN2B 及 CDKN2B-AS1/ANRIL）是横跨肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、衰老及眼科疾病的关键分子节点，其作用具有以下核心特征：
1.疾病机制的多样性
在肿瘤中，CDKN2A/B 多通过纯合缺失、甲基化或多态性导致抑癌功能丧失，且存在情境依赖性（如 BE 中抑制癌变、EAC 中促进进展 [23]）；在心血管疾病中，CDKN2B-AS1 通过调控 CDKN2A/B 影响血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化 [13,15]；在衰老相关疾病中，CDKN2A（p16INK4a）作为生物衰老标志物，通过细胞周期停滞参与神经退行性疾病、慢性肾病的病理进程 [34,35]。
2.临床应用的实用性
CDKN2A/B 已成为多个疾病的诊断、预后及治疗预测标志物 —— 在脑胶质瘤中，CDKN2A/B 缺失是 WHO 4 级分型的标准 [25]；在食管癌中，CDKN2A 甲基化可作为早期诊断生物标志物（特异性 96%[16]）；在尿路上皮癌中，CDKN2A/B 突变预测恩诺单抗 – 维汀耐药 [24]；在肝内胆管癌中，CDKN2A/B 缺失提示帕博西尼治疗获益 [12]。
3.研究方向的前瞻性
现有研究仍存在未解决的关键问题，如 CDKN2A/B 在不同疾病中的组织特异性调控机制、非编码 RNA（如 CDKN2B-AS1）的表观遗传调控网络、基因 – 环境交互作用（如饮食对 CDKN2A 甲基化的影响）等。
未来需通过单细胞多组学、类器官模型及大规模前瞻性队列，进一步解析 CDKN2A/B 的功能网络，推动其在精准诊断与靶向治疗中的转化应用。
综上，CDKN2A/B 基因簇的研究不仅深化了对多疾病病理机制的理解，更为跨疾病的分子诊疗提供了统一的靶点框架，具有重要的基础研究与临床实践价值。
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