促衰老与抗衰老基因介绍（二）：APOB在心血管疾病、肝病、2型糖尿病以及阿尔兹海默病中的作用
- boke
- 2025-07-14
- 5:46 下午
2025年4月，《CELL》发表的最新抗衰老研究文章《从衰老科学到精准衰老医学：认知与管控衰老》提出，衰老是一个过程，该过程由促衰老基因（Gerogenes）的驱动激活促进，并且也可被抗衰老基因（Gerosuppressors）来减缓，就像癌症是由癌驱动基因的激活引起的，并由抑癌基因来踩刹车阻止癌的进展。
衰老相关基因与疾病表型关联[1]
今天，我们介绍第二个“促衰老基因”-APOB。脂类物质是我们人体构成、新陈代谢的重要成分，但它们不溶于水。因此，脂类物质想要参与到人体周身的代谢中需要一个载体。ApoB（主要是载脂蛋白B-100）就是一种血液中转运脂肪和胆固醇分子的重要“载具”，ApoB参与构成极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）以及脂蛋白(a)[Lp(a)]。
ApoB参与构成多种脂蛋白[2]
ApoB的羧基端含有LDLR（低密度脂蛋白受体）结合结构域，该结构域负责触发受体介导的LDL颗粒的细胞内吞作用，相当于从血液中清除LDL。因此，APOB基因在调节血液LDL水平方面具有重要作用，一旦APOB基因发生有害变异，将会导致LDL水平紊乱，对人体造成非常严重的影响。
APOB基因变异大致可以分为两类，一类是ApoB仍然正常表达，但影响其与LDLR的结合；另一类是ApoB自身表达异常，ApoB水平急剧降低，无法行使功能。
如果APOB基因变异影响其与LDLR的结合，携带者会患有家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolaemia, FH)。FH是一种常见的单基因遗传性心血管疾病，患病率为1/(200-250)人，伴随胆固醇和LDC-C水平显著升高、早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病。一项对中国新生儿的FH遗传研究发现[3]，FH致病基因主要是LDLR和APOB，其中，APOB基因的变异位点高度固定只有一种，为c.10579C > T: p.Arg3527Trp，携带该变异位点新生儿LDL-C比非携带者高40.7%。FH早期发现和降脂治疗可以预防青年和中年早期ASCVD事件，并降低患者一生的风险。
中国6820名新生儿FH变异[3]
另一类APOB基因变异由无义或移码变异引起，产生截短的ApoB载脂蛋白亚型，这些亚型通常无功能且被快速分解代谢，被称为家族性低β脂蛋白血症。这种疾病的特征是致使ApoB载脂蛋白的合成异常，血浆中LDL-C和载脂蛋白ApoB水平显著降低（<5百分位）、肝脂肪变性，在一些患者中还有肝硬化。
2024年，Alessia Di Costanzo等人的研究发现，在UKB参与者中，241人（0.05%）鉴定为APOB基因失活突变体携带者（均为杂合子），与APOB携带者患的慢性肝病风险是非携带者的4.34倍[4]。
综上，遗传学研究已经提示了APOB与各种慢性疾病的内在关联，在衰老科学中，越来越多的研究也开始关注APOB。
2024年，《communications biology》上一项研究发现[2]，APOB和LDL水平较高会缩短人类的健康寿命。进一步分析表明，导致这种关系的最主要特征是APOB。此外，该研究提供了初步证据表明APOB会增加阿尔茨海默病的风险，这是一种缩短健康寿命的疾病。如果这些关系是因果的，那么它们表明，为了改善老龄人口的健康寿命，可能包括针对APOB的策略。最终，鉴于目前全球有超过4400万人患有阿尔茨海默病，这样的干预措施是必要的。
背景
载脂蛋白B (ApoB) 作为冠心病病因中脂蛋白脂质的关键特征，正日益受到关注。本研究评估了遗传预测的ApoB对一级亲属结局的影响。
方法
从英国生物库研究中获得了关于一级亲属脂蛋白脂质和疾病结果的数据。对ApoB进行了单变量孟德尔随机化分析，使用了加权遗传工具。我们分析了ApoB与一级亲属的12种疾病（包括心脏病、中风和高血压），以及父母存活情况和死亡年龄之间的关联。我们估计了每提升一个标准差的脂蛋白特征对因果效应的影响。我们使用来自全基因组关联研究联盟的总结估计值，对寿命和2型糖尿病的估计值进行了常规两样本孟德尔随机化复制。
结果
单变量孟德尔随机化结果显示，参与者遗传上的ApoB水平升高会导致父母寿命缩短（每提升一个标准差ApoB水平，父亲寿命缩短0.89年；母亲寿命缩短0.48年）。多变量孟德尔随机化结果显示，这些效应增强到大约每提升一个标准差寿命缩短2年，并且在常规两样本孟德尔随机化中得到了验证。遗传上ApoB水平升高导致所有一级亲属的心脏病风险增加，以及母亲的卒中风险增加。两样本多变量孟德尔随机化结果证实了这些发现。结果显示，ApoB会增加2型糖尿病风险（OR 2.32）。
综上所述，APOB是一种非常关键的载脂蛋白，在维持胆固醇稳态中发挥中重要作用。在遗传病中，APOB与LDLR结合能力降低会导致FH，心血管病早发；APOB完全失活，会导致家族性低β脂蛋白血症，发生肝脂肪变性和肝硬化。在衰老科学中，APOB水平升高会缩短健康状态时间，导致心血管病、2型糖尿病抑或是阿尔兹海默病的发病风险增加，或者缩短寿命。
参考文献
1. Kroemer, Guido et al. From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell, Volume 188, Issue 8, 2043 – 2062
2. Martin L, Boutwell BB, Messerlian C, Adams CD. Mendelian randomization reveals apolipoprotein B shortens healthspan and possibly increases risk for Alzheimer’s disease. Commun Biol. 2024 Feb 24;7(1):230.
3. Zhou Y, Luo G, Zhang A, Gao S, Tang Y, Du Z, Pan S. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within whole genome sequences in 6820 newborns. Clin Genet. 2024 Mar;105(3):308-312.
4. Di Costanzo A, Pirona I, Buonaiuto S, D’Erasmo L, Bini S, Tramontano D, Covino S, Maiorca C, Minicocci I, Sponziello M, Baratta F, Commodari D, Colonna V, Via A, Arca M. Effect of Cholesterol-Lowering Variants in ANGPTL3 and APOB Genes on Liver Disease. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 29;84(18):1767-1770.
5. Richardson TG, Wang Q, Sanderson E, Mahajan A, McCarthy MI, Frayling TM, Ala-Korpela M, Sniderman A, Smith GD, Holmes MV. Effects of apolipoprotein B on lifespan and risks of major diseases including type 2 diabetes: a mendelian randomisation analysis using outcomes in first-degree relatives. Lancet Healthy Longev. 2021 Jun;2(6):e317-e326.