从30多年前的中国FH未解病例说起：LDLR基因同义突变c.1216C>A的发现与研究回顾

从30多年前的中国FH未解病例说起：LDLR基因同义突变c.1216C>A的发现与研究回顾

  • 10:03 上午

        在遗传学诊断中，同义突变通常被认为是良性的。这类变异虽然改变了DNA的碱基序列，但不改变所编码的氨基酸，因此在大多数情况下不被视为致病因素。然而，LDLR基因上的c.1216C>A（p.Arg406=）突变提供了一个典型案例，说明同义突变也可能通过影响mRNA剪接而导致疾病。本文回顾这一变异的发现历程及其在中国人群中的研究进展。

 

1994年：中国FH患者的未解病例

        1994年，Sun等人在《Arteriosclerosis and Thrombosis》发表了一项关于中国人群家族性高胆固醇血症（FH）的研究，对10个纯合子FH家系进行了LDLR基因突变分析[1]。在该研究的10个家系中，研究者成功鉴定了多数患者的致病突变，但Family 8的Subject No. 1——一位纯合子FH患者——未检出任何LDLR基因突变。

        在当时的技术条件下，这个结果只能被记录为“未检出突变”。这位患者的致病原因未能明确，成为研究中的一个未解案例。

 

2007年：致病机制的阐明

        2007年，Bourbon等人在《Atherosclerosis》上发表研究，首次揭示了c.1216C>A（p.Arg406=）的致病机制[2]。

        该研究的先证者是一位就诊于英国的FH患者，临床表型典型：未治疗血浆总胆固醇8.7 mmol/L，伴有腱黄素瘤和心绞痛。然而，LDLR基因编码区测序未发现任何典型的错义或无义突变，仅检出c.1216C>A（p.Arg406=）这一同义变异。

        研究团队通过分析患者淋巴母细胞来源的mRNA，发现该变异影响了正常的RNA剪接过程。人类基因由外显子和内含子交替排列，转录后需要经过剪接体的精细加工——切除内含子，连接外显子，才能形成有功能的成熟mRNA。剪接体识别切割位置的信号，就藏在DNA序列的边界区域 [3]。

        这一发现表明，c.1216C>A（p.Arg406=）在外显子9内部创建了一个新的剪接位点，剪接体优先使用该位点而忽略正常剪接位点，导致成熟mRNA中缺失31个碱基。该缺失造成阅读框移码，将引入提前终止密码子。

       研究团队还回顾了Sun等人1994年的研究数据，发现那位中国纯合子FH患者（Family 8, Subject No. 1）的LDLR基因上同样存在c.1216C>A（p.Arg406=）杂合变异，但当时被忽略为罕见沉默多态性。

 

中国人群部分相关研究

        2016年，Du等人在《SpringerPlus》发表研究，对11个无亲缘关系的中国FH家系进行了LDLR、APOB和PCSK9基因的直接测序[4]。在F3家系中，研究团队检出了c.1216C>A（p.Arg406=）变异。

        该先证者同时携带无义突变c.760C>T（p.Gln254Ter）和c.1216C>A（p.Arg406=），表现为严重FH表型：血清总胆固醇20.15 mmol/L，LDL-C 18.21 mmol/L，伴有黄色瘤。

        2022年，Jiang等人在《Journal of Clinical Lipidology》发表了中国纯合子FH（HoFH）多中心队列研究，进一步验证了c.1216C>A（p.Arg406=）在中国人群中的存在[5]。

        该研究纳入108例无亲缘关系的中国HoFH患者，对LDLR基因进行了全面分析。在鉴定的117种LDLR基因变异中，也包括了同义致病变异位点c.1216C>A（p.Arg406=）；此外，最常见的3种变异分别是W483X (c.1448 G > A, 15.7%)、A627T (c.1879 G > A, 11.1%)和H583Y (c. 1747 C > T, 9.3%)。

        2024年，Huang等人在《Lipids in Health and Disease》发表了中国儿童青少年FH多中心研究，进一步揭示了c.1216C>A（p.Arg406=）在中国人群中的重要性[6]。

        该研究纳入140例FH患儿，共鉴定出87种LDLR、APOB和PCSK9基因变异。c.1216C>A（p.Arg406=）位列最常见的五个变异之一(LDLR: c.1448G>A (p.Trp483Ter), c.1879G>A (p.Ala627Thr), c.1216C>A (p.Arg406=), and c.1747C>T (p.His583Tyr); APOB: c.10579C>T (p.Arg3527Trp))。

        研究同时指出，这些常见变异主要存在于亚洲或中国人群，与高加索人群中的突变谱不同。这一研究证实，c.1216C>A（p.Arg406=）在中国FH患儿中具有较高的携带频率，是中国人群FH的重要遗传基础之一。

        2025年，Li等人在《Translational Pediatrics》发表了一篇关于中国HoFH家系的病例报告，进一步验证了c.1216C>A（p.Arg406=）在中国人群中的致病性[7]。

        该研究报告了一对中国姐妹，自幼年起即出现多发性黄色瘤，实验室检查显示总胆固醇和LDL-C水平显著升高。基因检测发现两姐妹均为LDLR基因复合杂合变异携带者：其中一个来自母亲的变异正是c.1216C>A（p.Arg406=），另一个来自父亲的变异为c.1879G>A（p.Ala627Thr）。

同义突变不“同义”

        LDLR基因c.1216C>A（p.Arg406=）的发现历程，从1994年中国FH队列中的未解病例，到2007年致病机制的阐明，再到近十年中国人群中的验证，展示了遗传学诊断中对同义突变认识的逐步深入。这一案例提示，在临床表型明确的情况下，同义突变也需要进行功能验证，以避免将其误判为良性多态性。

参考文献：

[1] Sun XM, Patel DD, Webb JC, et al. Familial hypercholesterolemia in China. Identification of mutations in the LDL-receptor gene that result in a receptor-negative phenotype. Arterioscler Thromb. 1994;14(1):85-94.

[2] Bourbon M, Sun XM, Soutar AK. A rare polymorphism in the low density lipoprotein (LDL) receptor gene that affects mRNA splicing. Atherosclerosis. 2007;195(1):e17-e20.

[3] Cartegni L, Chew SL, Krainer AR. Listening to silence and understanding nonsense: exonic mutations that affect splicing. Nat Rev Genet. 2002;3(4):285-298.

[4] Du R, Fan LL, Lin MJ, et al. Mutation detection in Chinese patients with familial hypercholesterolemia. SpringerPlus. 2016;5:2047.

[5] Jiang L, Stoenkbroek RM, Zhang F, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia in China: Genetic and clinical characteristics from a real-world, multi-center, cohort study. J Clin Lipidol. 2022;16(3):306-314.

[6] Huang MN, Wang CC, Ma MS, et al. Familial hypercholesterolemia in Chinese children and adolescents: a multicenter study. Lipids Health Dis. 2024;23(1):423.

[7] Li C, Kuang Q, Yang Y, et al. Compound heterozygous low-density lipoprotein receptor variants causing homozygous of familial hypercholesterolemia in two sisters: a case report. Transl Pediatr. 2025;14(10):2825-2833.

 

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