促衰老与抗衰老基因介绍（一）：PCSK9在心血管代谢老化中扮演着越来越重要的角色，并有望成为治疗靶点和生物标志物
- boke
- 2025-07-08
- 6:01 下午
2025年4月，《CELL》发表的最新抗衰老研究文章《从衰老科学到精准衰老医学：认知与管控衰老》提出，衰老是一个过程，该过程由促衰老基因（Gerogenes）的驱动激活促进，并且也可被抗衰老基因（Gerosuppressors）来减缓，就像癌症是由癌驱动基因的激活引起的，并由抑癌基因来踩刹车阻止癌的进展。
衰老相关基因与疾病表型关联[1]
我们先了解第一个“促衰老基因”-PCSK9。顾名思义，PCSK9基因的功能具有促进衰老的作用，那么按照这个逻辑，抑制这个基因的功能是否能延缓衰老或者降低相关疾病的发病风险呢？
早在2006年，相关研究就发现在3363名黑人受试者中，有2.6%携带了PCSK9的丧失功能变异（LOF），其LDL-C水平和冠心病风险较非携带者分别降低28%和88%；在9524名白人受试者，有3.2%携带了PCSK9 LOF变异，其LDL-C水平和冠心病风险分别降低15%和47%[2]。同年，Hobbs团队报道了一个完全检测不到血浆PCSK9蛋白的极端案例，她的LDL-C下降到了惊人的14 mg/dl，是正常水平的近1/10，更为重要的是她非常的健康[3]。这些遗传证据充分证实了PCSK9在调控LDL-C水平中的关键作用，并为靶向PCSK9的降脂药物开发奠定了坚实的基础。
抑制PCSK9功能明显降低了血浆LDL-C水平和冠心病风险[2]
现在，PCSK9对心血管和代谢系统衰老过程的多方面影响越来越受到关注，除了其治疗潜力之外，PCSK9可能为体内衰老相关变化提供宝贵的见解，从而将衰老的分子机制与肝脏和心血管健康联系起来。
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 因其在低密度脂蛋白 (LDL) 调节中的关键作用而闻名，已成为心血管代谢衰老的一个重要调节因子。除了其在胆固醇代谢中的确立作用外，PCSK9对心血管和代谢系统衰老过程的多方面影响也越来越受到关注。本文综述了PCSK9 在心血管代谢衰老领域的演进，并提供了其潜在影响的新见解。
受Pacher实验室开创性研究的启发 (Arif 等，Geroscience, 2023, PMID: 37726433)，我们深入探讨了PCSK9 在衰老心脏和肝脏中的复杂相互作用，突显了其重要性。最近的研究强调了PCSK9 在肝脏衰老中的关键作用，表明肝脏衰老、脂质代谢和心血管健康之间存在有趣联系。
此外，PCSK9 既是治疗靶点，也是潜在的生物标志物，这很有希望。除了其治疗潜力之外，PCSK9可能为体内衰老相关变化提供宝贵的见解，从而将衰老的分子机制与肝脏和心血管健康联系起来。PCSK9, 作为关键的胆固醇代谢酶，现在正因其在心血管代谢衰老中的更广泛作用而受到关注[1]。
PCSK9作为一种有前景的治疗靶点，已引起广泛关注，正在改变脂质管理和心血管疾病预防的局面。PCSK9靶向治疗的最新进展开辟了新的干预途径，并提升了改善心血管事件风险人群预后的前景。近年来，针对PCSK9抑制的研究和药物开发工作显著增加。这种高度关注源于PCSK9在调节LDL胆固醇水平方面起着关键作用，它通过降解肝细胞中的LDL受体（LDLR）来实现。抑制PCSK9可以放大LDLR表达，从而增强LDL胆固醇从循环中的清除。这些进展在不健康的代谢性心血管老化背景下尤为重要，其中升高的LDL胆固醇水平是动脉粥样硬化和心血管疾病发展的一个公认的危险因素。
靶向PCSK9的治疗策略[4]
PCSK9单克隆抗体抑制剂降低LDL胆固醇水平的疗效已在大量临床试验中得到有力证明。这些生物制剂有效地破坏了PCSK9介导的LDLR降解，从而导致循环LDL胆固醇水平显著降低。PCSK9单克隆抗体抑制剂的临床影响不仅限于LDL胆固醇的降低。一些大型试验不仅证实了其强大的降脂能力，还在于降低心血管死亡率和发病率方面有潜力。这些发现突显了PCSK9抑制的多方面益处及其在代谢性心血管老化背景下的相关性。
PCSK9靶向治疗的最新进展包括使用一种名为Inclisiran的小干扰RNA（siRNA）分子抑制肝脏PCSK9合成。该药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，为PCSK9调节提供了一种独特的途径。Inclisiran的作用机制在于沉默肝细胞中PCSK9 mRNA的表达，从而有效降低PCSK9蛋白的产生。临床试验表明，其降低LDL胆固醇水平的能力与单克隆抗体相当。这种创新方法有望为高胆固醇血症患者带来希望，并为PCSK9靶向治疗的不断发展做出贡献。
进一步丰富PCSK9抑制剂领域的是口服PCSK9抑制剂MK-0616已进入临床开发阶段。虽然大多数PCSK9抑制剂是通过皮下注射给药，但MK-0616则提供了口服途径的便利性。口服PCSK9抑制剂的开发代表着重大进步，有可能提高患者依从性和治疗可及性。MK-0616在临床试验中的进展突显了PCSK9靶向治疗的持续创新。
值得注意的是，PCSK9抑制展现出超越其主要作用机制的潜在益处。虽然最初因其显著降低LDL胆固醇水平而受到关注，但PCSK9抑制对心血管健康的影响更为广泛。临床试验突出了PCSK9抑制剂降低心血管死亡率和发病率的潜力，这表明其影响触及代谢性心血管老化的多个方面。新兴证据强调了PCSK9、脂质代谢和心血管健康之间的错综复杂的关系，鼓励继续探索其在老化和与年龄相关的血管疾病背景下的治疗潜力。
总之，PCSK9已成为重要的治疗靶点，有望改变高胆固醇和心血管风险的管理。近期在 PCSK9 靶向治疗方面的进展，为医生和患者提供了多种选择。此外，PCSK9 抑制的好处不只是降低 LDL 胆固醇，也适用于应对与年龄相关的血管功能障碍。这些进展为心血管代谢性衰老管理带来了希望，为减轻老年人心血管疾病的负担提供了新的机遇。
肝脏是心血管代谢衰老的关键环节，它协调着多种影响心血管健康和整体健康的进程。衰老过程中，肝脏会经历显著的病理转变，这可能对全身生理产生深远的影响。理解肝脏衰老与心血管健康之间的错综复杂的关系对于阐明 PCSK9 在衰老背景下的更广泛意义至关重要。
最近发表在《Geroscience》杂志上的一项引人入胜的研究中，Arif 等人利用数据分析发现了 PCSK9 在肝脏衰老中的关键调控作用 [6]。他们的研究利用成熟的老年大鼠模型提供了对 PCSK 在肝脏衰老中作用的宝贵见解。
Arif 等人分析了衰老对肝脏转录组的影响。通过全面的分析，他们描绘出肝脏衰老过程中基因表达模式的变化，这些变化与非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的发生有关并揭示了肝脏衰老相关的分子机制。
他们的工作成功地阐明了衰老肝脏的主要特征，包括线粒体功能障碍、氧化应激加剧、NAD+ 和氨基酸代谢受损、细胞死亡（凋亡和衰老）、炎症、脂肪堆积和纤维化。此外，他们的发现通过在动物和人体实验中得到了验证。
Arif 等人发现 PCSK9 与胆固醇和脂质代谢通路在肝脏衰老背景下存在强烈的关联。这一发现引发了关于 PCSK9 在脂质代谢中的作用及其对代谢紊乱的潜在影响的疑问。此外，Arif 等人对人类转录组数据的分析显示，在肝脏PCSK9表达水平高的人群中，衰老相关通路更活跃。对肝脏组织的单细胞转录组数据的检查证实，PCSK9主要在肝细胞中表达，并且其表达随着年龄的增长而增加。
综上所述，Arif 等人的研究结果提供了令人信服的证据，表明 PCSK9 在肝细胞中高表达，并且可能在肝脏衰老过程中发挥关键作用。系统和网络生物学分析的全面应用导致了假设的形成，并确定了PCSK9是肝脏衰老中的重要调节因子。
PCSK9 在衰老过程中肝脏表达的影响是深远的。它不仅说明了PCSK9在心血管代谢衰老中的多方面作用，还暗示了肝脏衰老与心血管功能障碍之间的潜在联系。进一步探索这些联系有望扩展我们对肝脏健康、代谢衰老和心血管结局之间复杂关系的理解。
PCSK9抑制与非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间的联系，为靶向PCSK9在心血管代谢老化背景下的更广泛意义提供了有趣的见解。值得注意的是，多项研究表明，PCSK9抑制可能减轻NAFLD。NAFLD作为代谢功能障碍的常见表现，其特征在于肝脏脂肪堆积。研究表明，PCSK9抑制可能对肝脏健康产生积极影响，可能减轻NAFLD的发生和发展。
这与越来越多的证据相符，这些证据支持PCSK9抑制在酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝多种模型中具有益处。不同研究结果的一致性，突显了PCSK9调控在应对脂肪肝疾病的潜力，这是一种多功能策略。这经常伴随衰老过程。
PCSK9抑制对NAFLD的影响，不仅限于肝脏健康。鉴于肝脏功能与心血管健康密切相关，这些观察结果在心血管代谢老化的更广泛背景下具有相关性。PCSK9抑制对肝脏病理的潜在作用，符合应对与年龄相关的代谢紊乱和心血管风险的综合策略。
PCSK9与心血管老化之间的关系日益受到关注，新兴证据突显了PCSK9对年龄相关心血管功能障碍的多方面影响。
Pacher实验室进行的一项重要研究在揭示PCSK9与心血管老化之间的联系方面迈出了关键一步，该研究测量了不同年龄组个体PCSK9血浆水平[7]。这项研究旨在探究PCSK9在衰老过程中的表达模式，从而阐明其在年龄相关心血管变化中的潜在作用。
研究结果显示，老年人群PCSK9血浆水平显著升高。此外，他们观察到血清PCSK9水平与年龄相关的心血管功能障碍及肥厚呈正相关。研究人员在衰老大鼠模型中进一步验证了这些关联。研究PCSK9与年龄相关心血管功能障碍之间的联系，揭示了复杂相互作用网络的存在。
抑制 PCSK9 不仅改善了与年龄相关的血管病变和病理，而且延缓了与年龄相关的非酒精性脂肪肝（NAFLD）的进展。这与在各种酒精性脂肪肝和 NAFLD 模型中观察到的 PCSK9 抑制的益处一致。
令人惊讶的是，通过转录组学、单细胞/空间转录组学、RT-PCR 和 ELISA 等多种技术检测小鼠、大鼠或人体心脏中的 PCSK9 水平，结果显示其表达极低或接近于零。这与在肝脏中获得的结果形成鲜明对比，肝脏大量表达 PCSK9，并且随着年龄增长，其水平进一步增加。这表明肝脏是循环 PCSK9 的主要来源。
团队提出了一种引人注目的假说，即包括炎症、纤维化、氧化应激和脂肪堆积在内的年龄相关因素导致 PCSK9 产生增加。这种上调反过来导致肝脏中 LDL 受体（LDLR）数量减少，导致 LDL、氧化 LDL（ox-LDL）和 PCSK9 释放到循环中，从而产生局部和全身效应。这些效应可能参与年龄相关血管病变的进展，包括线粒体功能障碍、氧化应激、炎症（TNF-α）、心肌肥大和纤维化重塑等。这些变化最终导致血管功能障碍的发生。值得一提的是，抑制 PCSK9 似乎为通过作用于全身和局部因素来改善与年龄相关的心脏和肝脏病理提供了一条有前景的途径。
总而言之，PCSK9与心血管老化的关联是一个快速发展的研究领域，对我们理解与年龄相关的血管疾病具有重要意义。测量血浆PCSK9水平的研究，以及肝脏健康、脂质代謝和心脏功能之间联系的研究，已开始揭示PCSK9与心血管老化之间的错综复杂的关系。各种研究的证据表明，抑制PCSK9为改善与年龄相关的心脏和肝脏病变提供了有前景的途径。重要的是，最近对与衰老相关的特征进行的多变量全基因组分析将PCSK9确定为健康老龄化的潜在新药靶点。随着对PCSK9在衰老和与年龄相关的疾病中多方面作用的理解不断发展，探索PCSK9抑制在心血管代谢衰老背景下的治疗潜力仍然是一个很激动人心的研究方向。
相关链接：
1.从他汀药物到PCSK9抑制剂，降脂药物的百年征途 | 向科研工作者致敬（上）
2.从他汀药物到PCSK9抑制剂，降脂药物的百年征途 | 向科研工作者致敬（下）
参考文献
1. Kroemer, Guido et al. From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell, Volume 188, Issue 8, 2043 – 2062
2. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264–72.
3. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, Kinch L, Grishin NV, Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):514-23.
4. Rifai, M.A., Ballantyne, C.M. PCSK9-targeted therapies: present and future approaches. Nat Rev Cardiol 18, 805–806 (2021).
5. . Csiszar, A., Tarantini, S., Yabluchanskiy, A., and Ungvari, Z. (2024). PCSK9: an emerging player in cardiometabolic aging and its potential as a therapeutic target and biomarker. GeroScience 46, 257–263.
6. Arif M, Matyas C, Mukhopadhyay P, Yokus B, Trojnar E, Paloczi J, Paes-Leme B, Zhao S, Lohof FW, Hasko G, Pacher P. Geroscience. 2023.
7. Matyas C, Trojnar E, Zhao S, Arif M, Mukhopadhyay P, Kovacs A, Fabian A, Tokodi M, Bagyura Z, Merkely B, Kohidai L, Lajko E, Takacs A, He Y, Gao B, Paloczi J, Lohof FW, Haskó G, Ding WX, Pacher P. PCSK9, a promising novel target for age-related cardiovascular dysfunction. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2023.