《CELL》最新研究衰老基因与抗衰老基因的机制，进一步阐释人类的14个衰老标志物
- boke
- 2025-07-04
- 5:50 下午
人类一直在探索衰老的生物标志物，本世纪初人类基因组计划的完成，以分子遗传学为研究主线，持续在探索基因组与疾病的关系；面对人类的衰老，生命科学工作者在持续研究随着年龄的增长，基因、疾病、环境因素等的综合作用造成的衰老机制，同时在阐明衰老的分子、细胞和超细胞机制方面取得了重大的进展，衰老科学（Geroscience）由此诞生。
2025年4月，《CELL》发表了最新抗衰老研究文章《从衰老科学到精准衰老医学：认知与管控衰老》 （《From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging》），文章中提出了衰老是一个过程，该过程由衰老基因（Gerogenes）的驱动激活促进，并且也可被抗衰老基因（Gerosuppressors）来减缓，就像癌症是由癌驱动基因的激活引起的，并由抑癌基因来踩刹车阻止癌的进展。全球顶尖科学家团队正在研究探索根据人类个体的遗传图谱，参考其他衰老的生物标志物来制定抗衰老的有效方案。
衰老科学是一个新兴的领域，致力于理解衰老的生物学机制以及如何对与年龄相关的疾病的作用关系。它基于这样一个原则：衰老是许多与年龄相关的疾病（如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症）的主要风险因素。文章基于2013年与2023年《CELL》分别总结的9个与12个“衰老生物标志物”，进一步阐述了14个“衰老生物标志物”（图1）。这些标志是衰老过程中细胞和分子层面的关键变化，包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态失衡、自噬功能障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、菌群失调、细胞外基质变化和心理社会隔离。这些标志相互关联，共同推动了衰老的进程；新增加的两个标志物分别是“细胞外基质变化“与”心理社会隔离”。这些生物标志物被分为三个层次：原发性标志（如基因组不稳定性、端粒缩短等），它们直接驱动衰老；拮抗性标志（如细胞衰老、自噬功能障碍等），它们是对原发性变化的反应；以及整合型标志（如慢性炎症、菌群失调等），它们解释了衰老的表型。这些生物标志相互关联，共同推动衰老进程。（图1）
图 1. Schematic overview of the 14 hallmarks of aging and their roles in the aging process at the primary, antagonist, andintegrative levels
文章中提出了衰老基因（Gerogenes）与抗衰老基因（Gerosuppressors）的概念；（图2）如同癌症是由致癌基因的激活和抑癌基因的缺失引起的一样，生物衰老可以被视为一个不仅受环境因素影响，而且还因衰老基因的激活和抗衰老基因的失活而加速的过程。
衰老基因（Gerogenes）
衰老基因过度激活，会加速衰老过程。主要通过以下三种机制：基因变异的结果，LMNA基因的变异后生成的异常蛋白会直接引发组织过早衰老；等位基因变异，APOE e4等位基因变异与阿尔茨海默病和心血管疾病风险显著相关，APOB等位基因变异，增加心血管疾病，2型糖尿病等病的风险；增强基因表达，衰老基因编码的mRNA的加速过表达的例子是 DBI 和IGF1基因，它们都编码自噬抑制和合成代谢刺激组织激素；以及结合并降解肝细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体的PCSK9基因。
抗衰老基因（Gerosuppressors）
抗衰老基因则通过维持细胞和组织稳态来延缓衰老。其主要作用机制：基因功能丧失性突变、表达减少，例如，与长寿人群显著相关的 APOE e2 等位基因变异，其功能不足会加速衰老；BRCA1/2 基因变异，由生殖系或体细胞变异丧失功能，引发乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，缩短寿命； DNMT3A基因，体细胞突变造成功能缺失，检测突变克隆（CHIP），CHIP与肿瘤风险增加密切相关，例如急性髓系白血病。此外，CHIP与慢性炎症以及其下游后果的疾病有关，包括牙周炎、心血管疾病、肾功能衰竭和非小细胞肺癌。
图2 Examples of gerogenes and gerosuppressor genes
现阶段众多与衰老基因和抗衰老基因相关的治疗方案正在人类临床试验中评估（图3），以确定其在针对一系列不同年龄相关疾病中的干预治疗效果。为了广泛适用，以基因为中心、基于组学的诊断方法必须涉及AI驱动的多基因风险评分（尚未开发或正在开发），这些评分将整合大量罕见的、具有小效应的等位基因/突变、表观突变和基因表达变异。此外，鉴于基因-环境相互作用的重要性，整合过去和现在的表型数据以及健康状况对于优化基于组学和AI的算法的诊断准确性将是至关重要的。
图3 Therapeutic targeting of gerogenes and gerosuppressor genes in past and ongoing clinical trials
大多数人类疾病的发病和进展都随衰老的增长而加剧。理想情况下，预防或治疗干预措施，如果能延缓或阻止某种疾病的发生或进展，可能会对其他与衰老相关的疾病产生积极影响。（图4）理论上，为了在多种与衰老相关的疾病中获得广泛疗效，至少要满足这两个条件中的一个。要么药物应针对多种疾病的根本原因，理想情况下是整个衰老过程；或者，针对特定疾病的过程（例如，高血脂或血糖异常）应参与导致疾病恶化的病理机制，这些机制涉及多个器官系统（例如，代谢、心血管和免疫/炎症系统），从而损害整体健康。
图4 Examples of age-related diseases
与衰老相关的疾病（例如，癌症、心肌梗死、心力衰竭、听力丧失或骨关节炎）的症状反映了全身衰老，即指影响全身的系统性变化；或者相反，反映了特定器官或器官系统相关的衰退。衰老速度与衰老相关疾病的关系得到了生物和临床衰老标志物与多种疾病相关联的支持，以及第一个疾病的临床表现通常会增加患其他疾病的风险这一事实的支持。例如，患有心血管疾病的吸烟者比没有心血管疾病的同龄吸烟者更容易患肺癌。同样，急性的缺血性卒中会加速血管老化，表现为动脉粥样硬化加剧，心率速度加快。 此外，还有许多影响衰老相关基因和抗衰老基因的遗传变异，这些变异同时易患多种看似无关的病理，例如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症（图5）。
图5 General versus disease-specific genotype-phenotype correlations
新兴的精准衰老医学应该提供一个基于证据的主动预防措施和干预手段的系统框架。满足三个基本目标，以区别于通常针对显性疾病的其他医学专业（图6）。首先，在自然人群中，精准衰老医学应基于系统生物学方法，分析生物、临床、心理、社会和环境指标的相互作用，以建模和预测健康状况、疾病发生率和衰老疗法的利用情况，从而提出“预防措施”以减缓、停止或逆转这些效应。其次，衰老医学应发现“早期紊乱”—疾病的潜在先兆，在仍处于未见疾病表型状态的个体中，以预防特定疾病的病理发生。第三，衰老医学应寻求基于生物标志物的“亚临床病变”（如症状性动脉狭窄或癌症）的检测，通过早期治疗干预来拦截它们，从而避免其发展为临床显性疾病，以及随之而来的整个机体的健康状况恶化。
精准衰老医学的原则
(A) 精准衰老医学涉及积极预防、预防和干预措施，以降低过早衰老风险，避免老年相关疾病的发生，并尽早控制这些疾病。
(B) 精准衰老医学基于准确的医疗记录、详细的临床检查和多组学测量，其结果必须整合以制定最佳干预策略。
(C) 精准衰老医学策略的双盲随机临床试验方案，可能获得监管批准。在这个平台试验中，尽可能多地收集健康个体的信息，从而进行干预，这些干预要么基于现有信息，例如病历和体检（对照组），要么基于这些现有信息以及多组学分析结果（干预组）。这些干预措施的具体内容（可以针对生活习惯和环境，或者涉及药物和保健品）未来再设计，但应包括措施以增强干预组中多组学技术发现的抗衰老或抑制衰老通路。此外，识别风险因素可能会促使检查，以便尽早发现和干预亚临床病变。
AI，人工智能；CHIP，不明预后克隆性造血。
新的分子图谱技术能够表征衰老和衰老抑制的途径，这些途径作为衰老的生物标志物，从而开启了精准衰老医学的时代。构建全方位的衰老评估体系，预防性干预：从被动治疗转向主动健康管理，包括早期风险评估、疾病拦截和个性化干预策略。预计可见的未来，衰老干预治疗将根据每个人的遗传特征、基于更多维组学的衰老生物标志物、衰老的临床和数字生物标志物、社会心理特征、以及过去或现在的可见表型特征来量身定制，实现更精确的抗衰老干预治疗。
参考资料：
1、Cell 153, June 6, 2013
2、Cell 186, January 19, 2023
3、Cell 188, April 17, 2025