Genome Medicine | 术前克隆性造血与肺癌术后辅助治疗不良预后有关
- boke
- 2023-12-15
- 5:57 下午
克隆性造血（CH）是指携带白血病相关基因突变的造血干细胞（HSCs）的克隆扩增，这种变异可以通过NGS靶向测序进行检测。CH与衰老相关，并且明显与先前的放化疗有关，而且CH影响心血管疾病和血液恶性肿瘤的进展。
图1. 利用WES等靶向测序技术检测与年龄相关的克隆性造血体细胞突变[1]
从机理上看，CH通过突变基因改变炎症反应，这是导致动脉粥样硬化的已知促发因素。实际上，近期人们越来越多的关注CH在各种慢性疾病、传染病和恶性肿瘤中的临床意义。
肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。最近的研究表明，在患有包括肺癌在内的实体肿瘤的患者中，CH很常见。考虑到炎症在肺癌发病机制中的关键作用，有可能CH会影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。尽管年龄、性别和癌症阶段等多个预后因素已被确定，但需要更深入的研究来确认CH对NSCLC患者预后的影响。
近日，Jae Kwang Yun等人的最新研究表明，手术前的克隆性造血干细胞增生与肺癌术后辅助治疗不良预后有关[2]，研究发表在Genome Medicine杂志上。
研究人员对2011年至2017年接受手术切除后接受辅助治疗的415名NSCLC患者进行分析。采用89基因Panel对血液样本进行靶向深度测序来评估CH的状况。为了减少因CH状况而导致两组可能存在的选择偏差，研究者采用了倾向评分匹配（PSM），并进一步对早期患者进行了分析，并有一个额外的队列与未接受辅助治疗的患者进行了匹配。
研究显示，在415名NSCLC患者中，有86名（21%）在接受辅助治疗前被检测出存在CH。DNMT3A的突变最为常见（占33.0%），其次是ASXL1（13.2%）、TET2（11.3%）和PPM1D（7.5%），这四种基因共占所有检测到突变的65.1%。
具有CH突变的患者的总体生存率（OS）较未携带CH的患者更差（风险比[95% CI]=1.56[1.07-2.28]，p=0.020），且在多变量分析后仍具有显著性(1.58[1.08-2.32]，p=0.019）。值得注意的是，CH的存在与非癌症死亡（p=0.042）和未知原因死亡（p =0.018）相关。对于IIb期NSCLC患者，在调整了几个协变量后，CH与辅助治疗之间对OS有显著的相互作用（风险比1.19，95% CI 1.00-1.41，p=0.041）。
图4. 整个队列中的患者总体生存率 (A) 和无复发生存率 (B)，根据是否存在CH突变进行了分类。其中(C)显示了在进行倾向性评分匹配后，患者根据CH突变的存在与否的总体生存率。CH：克隆性造血，PSM：倾向性评分匹配。
大多数细胞毒性化疗药物，如顺铂等铂类化合物，主要作用于DNA复制机制。传统化疗药物旨在消灭快速分裂的细胞，通过严重损害DNA，引发细胞迅速死亡。然而，与癌症相关的DNA损伤修复（DDR）基因（如TP53、PPM1D和CHEK2）的突变会削弱细胞在DNA损伤时的正常死亡反应，从而导致造血干细胞在细胞毒性药物环境中获得生存优势。
最近的研究报告指出与癌症治疗相关的影响了新CH克隆的演化轨迹。除了DNA修复基因，与表观遗传学和细胞生存相关的基因也会因细胞毒性化疗和放疗而受到加剧影响 ,从而促进克隆扩张优势。从这个角度看，推测术前存在的CH会通过癌症相关治疗进一步放大诱发CH相关不良结局的一系列过程，导致患者生存状况恶化。
本项分析发现 PPM1D基因可能是一种特别严重的预后因素。尽管一般认为PPM1D基因突变主要是在接受化疗后引发的，但这些突变也可能源自吸烟以及与非小细胞肺癌发病相关的各种化学危害。因此，我们推测在接受化疗前就存在PPM1D突变的患者，在化疗后可能会出现PPM1D基因的选择性扩增加剧。这种加剧的扩增可能进一步恶化预后，可能导致已知的并发症，例如心力衰竭恶化和免疫系统变化。因此，研究人员相信这些发现支持他们的假设，即与肺癌有关的各种不良后果。
在接受非小细胞肺癌手术和辅助治疗的患者中，术前存在的CH突变对患者有明显的临床影响，会降低其生存率，尤其是在早期非小细胞肺癌中，这种影响更为显著。研究人员希望继续开展研究以验证这一结果，这将有助于重新确定在非小细胞肺癌辅助治疗中应对CH突变的策略。
参考资料
1. Evans M A, Walsh K. Clonal hematopoiesis, somatic mosaicism, and age-associated disease[J]. Physiological Reviews, 2023, 103(1): 649-716.
2. Yun, J.K., Kim, S., An, H. et al. Pre-operative clonal hematopoiesis is related to adverse outcome in lung cancer after adjuvant therapy. Genome Med 15, 111 (2023).
