大规模罕见病研究提示，将启动子及UTR纳入加测诊断可能不会显著提高诊断率
- boke
- 2025-05-07
- 5:15 下午
背景
目前识别罕见疾病的基因诊断方法主要集中在基因组的蛋白质编码区域或其附近（紧密相邻）的变异。启动子和非翻译区 (UTR)在调控中起关键作用，但由于致病性难以解读，这些区域的变异通常未纳入临床基因检测。这些区域对罕见病诊断的贡献目前尚不明确。
方法
我们搭建了一个诊断流程，注释已知显性疾病基因中潜在有害的近端启动子和UTR变异。我们利用该流程注释了10万基因组计划中8040名未确诊个体的新发变异 (DNV)，这些变异经过严格的区域筛选、临床复审，并尽可能进行验证。此外，我们还对7862名无关患者及其匹配的健康对照组进行了区域和变异注释的负担分析。
按区域和变异注释划分的优先排序的新发变异
结果
我们优先考虑了11个DNV，并发现了另一个与这11个DNV重叠的变异。这12个变异中有10个(82%)与个体表型高度吻合，其中6个是新发现的。负担分析结果显示，在任何区域或变异注释中，潜在有害的启动子和/或UTR变异在罕见病患者群体中并未显著富集。
无关患者及其匹配的健康对照组的负担测试结果
结论
尽管筛选启动子和UTR可以发现罕见病患者的额外诊断，但将这些区域纳入诊断流程不太可能显著提高诊断率。尽管如此，我们提供了一个框架，以帮助识别这些变异。
参考资料
Martin-Geary, A.C., Blakes, A.J., Dawes, R. et al. Systematic identification of disease-causing promoter and untranslated region variants in 8040 undiagnosed individuals with rare disease. Genome Med 17, 40 (2025). https://doi.org/10.1186/s13073-025-01464-2