“塞翁失马,焉知非福”-高血脂不易患糖尿病?从单基因与多基因遗传的角度,解析LDL水平与2型糖尿病发病率之间的关系
- boke
- 2025-01-24
- 4:44 下午
在人类的进化过程中,疾病与环境可能扮演了非常重要角色,继而“塑造”了人类基因组。
例如,适应古代低热量摄入环境的“节俭基因”,在现代高热量食物摄入和久坐不动的生活方式下,会导致肥胖、糖尿病等疾病;在非洲地区,那里的居民面临着频繁的疟疾传播,血红蛋白基因变异虽然导致了镰状细胞贫血的发生,但也能够抵抗疟疾的影响。
除此之外,人体上还有存在着很多这种进化上的“不匹配”或“权衡”的现象,例如,家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平远远高于正常人,可导致各种危及生命的心脑血管疾病并发症的出现,但FH患者的2型糖尿病(T2D)风险却显著降低。相反,使用他汀药物降低LDL-C时,也会出现T2D风险略微上升的情况。
那么,在基因遗传的层面,LDL与T2D发病风险到底是不是存在关联呢?近日,JAMA Cardiology期刊上发表的最新研究,从LDL的单基因与多基因两种遗传角度,对LDL与T2D发病风险之间的关联,提供了更为全面的视角。

我们每个人的LDL-C水平,在遗传层面是由单基因与多基因共同决定的。在单基因方面,LDLR、APOB等基因变异会导致LDL水平升高,此外,APOB和PCSK9基因的某些变异会导致基因功能缺失,LDL水平显著下降。在多基因层面,利用多基因风险评分(PRS),研究者就可以将个体分为LDL低,中,高等不同组别。最后,单基因分组与多基因分组一起,就能从遗传上更完整的评估LDL与糖尿病的易感性的关联。
研究设计
该研究纳入了英国生物样本库中的~36万人数据,基因数据包括全外显子组测序和全基因组基因分型信息。
参与者被分为7组:
数据收集时间段为2006年至2010年,中位随访时间为13.7年。
数据分析时间为2024年3月1日至11月1日。
研究结果
在361 082名参与者中,平均年龄为56.8岁,女性占53.9%,基线LDL-C水平为138.0 mg/dL。研究期间,22,619名(6.3%)参与者患有T2D,17,966名(5.0%)参与者患有CAD。
单基因:FH组T2D发病风险最低(HR 0.65),而pLOF组风险最高(HR 1.48)。
多基因:极高PRS到极低PRS组的T2D发病风险分别为0.72、0.87、1.13、1.26。
此外,CAD风险也随LDL-C PRS升高而增加。

结论和意义
在这项队列研究中,LDL-C和T2D风险在LDL-C遗传变异机制中呈负相关。进一步研究低LDL-C风险与T2D风险增加的关联机制是必要的。

参考资料:1.Genetic Predisposition to Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Incident Type 2 Diabetes. JAMA Cardiol. Published online January 15, 2025.