单基因遗传性心血管疾病的检测

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Overview of Monogenic Diseases

世界健康组织2015年的统计数据显示，全球范围内心血管病死亡人数居总死亡原因的首位。仅2016年一年心血管病就造成了约1790万人的死亡，占全球总死亡人数的31%。国家心血管中心的最新统计结果（1990年-2015年）显示心血管病是我国当前城乡居民的首要死亡原因，并且自2006年以来其死亡率仍在不断攀升。根据《中国心血管健康与疾病报告2020》报道，我国心脑血管疾病患者数量达到3.3亿，每年有450多万人因心脑血管病失去生命，心血管病的防治面临严峻挑战。

心血管疾病分为单基因遗传性心血管疾病和复杂心血管疾病。单基因遗传性心血管患者比例较低，但由于其发病年龄早（青年时期，甚至幼年期发病），症状更严重，预后更差，具有明显的家族史，对于基因检测的需求十分迫切。保守估计，我国猝死高危的单基因心血管病患者至少500万。相比于其他由生活环境、日常习惯等外部因素导致的心血管病，该类疾病主要是因患者特定基因上的致病变异导致相应蛋白结构及功能异常而引起的。

具有代表性的例如：

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)：FH是常见的常染色体单基因遗传性疾病，根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH(HoFH)和杂合子FH (HeFH),HeFH患病率为1/(16-30)万，HoFH 患病率为 1/(200-244)万。FH的临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病。以家族性高胆固醇血症（FH）为例，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤。FH早期发现和降脂治疗可以预防青年和中年早期动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件，并降低患者一生的风险。2022年在《Journal of the American Heart Association》文献报告，通过结合临床标准和基因检测技术筛查FH，为加强FH患者的识别和早期治疗提供可能。该研究利用49738名参与者（UK Biobank）的临床特征和FH变异信息，建立回归模型来预测出现任何FH变异的概率。结果发现，将基因检测加入目标人群的临床筛查标准中可以提高FH筛查率，有助于进行早期预防治疗。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）：HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚，患病率为约1/500，致病基因的外显率（即携带致病基因患者最终发生HCM的比率）为40%~100%，发病年龄异质性也较大；中国 HCM 患病率为 80/10万，粗略估算中国成人HCM患者超过100万。HCM 是青少年和运动员猝死的主要原因之一。HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。2022年在《Nature Reviews Cardiology》文献报告，心肌病通常是遗传病，但高度可变的外显率和大量患者案例表明其具有复杂的遗传病因。了解这些复杂的、罕见的变异对心肌病患者至关重要，肥厚性心肌病相关的微小基因变异可能在研究人群中更普遍。将来，这些基因也可能用于多基因风险评分，改善对HCM或扩张型心肌病患者及其家庭成员的患病风险评估。

长QT综合征（long QT syndrome,LQTS）：LQTS是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期（QTc）延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至心脏性猝死（SCD），LQTS患病率在高加索白人中约为1/2000,我国临床研究数据亟需完善，未治疗的LQTS患者10年病死率可达50%。目前流行病学研究表明大多数遗传性 LQTS 有家族聚集性，只有极少数是由自发的散在新发突变引起。心脏事件如晕厥、心脏骤停或猝死常发生在心脏外其他方面都健康、无心脏结构异常的年轻患者身上。据估计美国每年因为遗传性 LQTS 致死的大约有3千到5千人。一项来自意大利研究指出，每2～3千个新生儿中就有1个新生儿基因缺陷。

Liddle综合征：Liddle综合征典型临床表现包括早发中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平，在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者中患病率约1%。Liddle综合征多为家族性，也存在家族史阴性的散发病例。Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变导致,目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子。

马凡综合征(Marfan syndrome，MFS)：MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导致死亡，患病率0.065‰~ 0.2‰。MFS主要为常染色体显性遗传，编码原纤维蛋白1的FBN1基因为其主要致病基因，目前报道的FBN1基因相关突变超过1800个，符合临床诊断标准的MFS患者检出FBN1基因突变的比例为70%-93%。

家族性胸主动脉瘤/夹层(thoracic aorticcineurysni and dissection,TAAD)：TAAD是一种凶险的主动脉扩张性疾病，其症状常较隐匿，发展到一定程度后可引起主动脉破裂，进而导致猝死。导致TAAD的原因有主动脉退行性改变、高血压相关的主动脉扩张和遗传性变异等，其中与TAAD相关的遗传性疾病最常见的是MFS。研究发现，约20%的TAAD患者有主动脉瘤和/或主动脉夹层的家族史，与MFS、埃勒斯-当洛综合征等症状型家系不同，这些TAAD家系往往无显著表型特征，被称为家族性胸主动脉瘤/夹层（familial thoracic aortic aneuerysm and dissection，FTAAD）。确定 FTAAD的潜在遗传基础将有助于早期筛查、干预并获得更好的临床结果。

针对单基因遗传性心血管疾病的基因检测技术，需要对数量庞大的致病基因区域进行快速有效的检测。现在，NGS（next generation sequencing）新一代高通量测序是进行基因检测的重要方法，结合目标基因的靶向测序（包括全外显子测序WES）可以更加准确、经济的开展。NGS检测出的致病、可能致病或意义不明的变异，再使用Sanger测序进行验证。基因检测的方法选择应该结合具体的疾病类型有针对性地选择，而不应千篇一律。对于以点突变（SNV）致病的疾病（离子通道病、主动脉疾病等），优先选择目标区域的靶向测序，并进行验证以排除假阳性；对于融合基因致病的疾病（如：家族性醛固酮增多症1型）也可以选用长片段PCR或探针法进行检测。

基因检测不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用，为受检者提供精准的分子诊断依据，有效的实现早筛、早诊、早治。