Cell | 线粒体质量控制与线粒体DNA水平调控的新机制
- boke
- 2024-07-03
- 6:15 下午
线粒体是具有外膜(OMM)和内膜(IMM)的膜结合细胞器。内膜(IMM)向线粒体基质内突出,基质中含有线粒体基因组,其被包装成类核(蛋白质-DNA复合物)。
细胞核与线粒体[1]
人类mtDNA的长度为16,569bp的环状DNA,含有37个基因,包括了编码呼吸链不同复合体的13个核心亚基,对维持细胞代谢和生命至关重要。
人类线粒体DNA结构[2]
不同组织中线粒体数量差异巨大,有许多细胞拥有多达数千个的线粒体,每个线粒体则含有2-10个mtDNA分子,这与通常为两个拷贝的核基因组(nDNA)不同,因此mtDNA分子的数量根据细胞类型和细胞需求从数百到数千份不等。mtDNA水平(拷贝数[CN])在细胞层面受到严格调控,但其背后的控制机制知之甚少。与nDNA不同,mtDNA的复制持续进行,不受细胞周期的影响(即“松弛复制”),尽管mtDNA复制机制已有详细描述,但其降解方式仍不明确。
线粒体形成了一个动态的、相互连接的网络,并发生裂变和融合。线粒体的融合是与分裂协同进行的,过程高度保守,需要在多种蛋白质的精确调控下完成。两者一般保持动态平衡,这种平衡对维持线粒体正常的形态、分布和功能十分重要。
线粒体的形态是线粒体(代谢)活动的基础。例如,在融合状态,ATP产生的效率增加,基质含量的交换有利于。相反,碎片化的细胞器产生更多的活性氧(ROS),并被线粒体自噬有效清除[3]
为了维持线粒体DNA的水平,需要对线粒体动力学进行精细调节,这对于线粒体质量控制也是至关重要的。线粒体分裂将受损的细胞器区域分离成小线粒体,以促进它们的自噬降解。根据损伤的来源和严重程度,分离的线粒体可能会重新与更健康的线粒体融合,以减轻功能障碍。然而,如果损伤阈值是不可逆的,这些小的线粒体需要从网络中排除以进行降解。
线粒体的分裂与融合[4]
虽然有报道称这些缺陷线粒体区域的裂解发生在细胞器外周,但目前尚不清楚是否存在专门的线粒体内膜(IMM)质量控制机制。实际上,在通过外周裂解分离前后,如何将改变的线粒体内膜子域从健康且具有融合能力的网络中隔离和排除,这一过程仍未被充分理解。
MTFP1是一种线粒体内膜(IMM)膜蛋白,此前被认为是作用于DRP1上游的促分裂因子,将分裂过程与多种关键通路耦合,这些通路驱动细胞命运决策,例如mTORC1激活、细胞死亡、癌症进展和线粒体能量学。然而,MTFP1如何调控线粒体形态的机制尚不明确。
近日,Cell期刊发表的研究发现一种线粒体质量控制与线粒体DNA水平调控的新机制[5],该研究发现,MTFP1对线粒体融合具有负向调控作用。进一步地,通过调节MTFP1水平来操控线粒体融合,可实现mtDNA拷贝数的调控。
其机制为:MTFP1通过抑制线粒体融合,将受损的IMM子区域隔离并排除在网络之外。随后,边缘的分裂确保这些子区域被分离成富含MTFP1的小型线粒体(SMEM),这些小型线粒体以自噬依赖的方式被定向降解。
值得注意的是,依赖于MTFP1的内膜质量控制对于类核循环至关重要,进而维持细胞内适当的mtDNA水平。
这一发现为进一步理解线粒体功能和mtDNA遗传提供了新的视角,未来的研究将进一步探索MTFP1介导的内膜质量控制是否调节某些致病性mtDNA变体的排除和降解。
线粒体液相基因芯片
线粒体基因组是环状双链DNA分子,由16,569个碱基对组成,含37个基因,其中包括13个编码呼吸链上酶复合体亚单位的结构蛋白,24个参与mtDNA的翻译,而维持线粒体的结构和功能则需大约1500种蛋白质,所以线粒体中大部分蛋白质是由核基因组所编码的。
线粒体病具有异质性强、阈值效应、临床表现复杂多样的特点。线粒体遗传异质性给临床诊断带来巨大的挑战,因此目前越来越倾向于借助分子手段作出诊断。分子诊断对病人来说是非常有价值的,可以对疾病风险进行分层,并为家庭提供准确的疾病复发风险评估。
TargetCap® Mitochondrion Panel可独立使用或掺入不同Gene Panel中使用,也可以根据不同需求调整线粒体基因组的覆盖深度。
产品优势
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全面覆盖人类线粒体基因组,帮助分析导致疾病的mtDNA变异
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更加灵活,可作为一个模块加入个性化Panel
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探针拷贝数均一,获得更可靠的结果
产品参数
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基因数:37个
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目标区域范围:~17Kb
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探针长度:120nt
数据表现
参考资料:
1. Gustafsson, C.M., Falkenberg, M., and Larsson, N.G. (2016). Maintenance and Expression of Mammalian Mitochondrial DNA. Annu. Rev. Biochem. 85, 133–160
2. Stewart, J.B., and Chinnery, P.F. (2015). The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nat.Rev. Genet. 16, 530–542.
3. Giacomello, M., Pyakurel, A., Glytsou, C., and Scorrano, L. (2020). The cell biology of mitochondrial membrane dynamics. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 204–224
4. Quintana-Cabrera, R., and Scorrano, L. (2023). Determinants and outcomes of mitochondrial dynamics. Mol. Cell 83, 857–876.
5. Tábara L C, Burr S P, Frison M, et al. MTFP1 controls mitochondrial fusion to regulate inner membrane quality control and maintain mtDNA levels[J]. Cell, 2024.