基因组关乎所有人，更关乎相亲相爱的年青人
- boke
- 2023-02-14
- 10:02 上午
“愿得一心人，白头不相离。”当一对恋人之间有真爱情的时候，可以不考虑年龄的问题，经济的条件，相貌的美丑，个子的高矮，等等外在的因素；但是，爱情的结晶“孩子”的健康是必须深切关心的。每个人的基因组不是完美无缺的, 正是如此, 人类在物竞天择的适应过程中生存繁衍进化发展, 也就是因为这个非完美有缺憾, 生命体展现有大同存小异, 这个非完美有缺憾成就了个性的美，但是预防非完美有缺憾造成有缺陷的疾病成为了爱的关键。
现代基因组学技术的发展以及医学遗传学、基因组医学的发展使得我们人类已经能够检测了解我们每个人基因组中的不完美、 缺憾部分, 就是我们常说的基因变异, 它们与生俱来, 几乎无人能幸免。人类走过这么多世代, 我们一直被动的承受着这些变异给我们带来的不可承受的生命之重。基因组筛查检测是预防这些看起来“防不胜防”的疾病的可行有效措施。
世界上有近7000多种罕见病，全球预计有3亿人患有这些疾病，约6%的婴儿出生时患有罕见的遗传疾病。今天我们选择其中具有代表性的一种单基因遗传病“家族性高胆固醇血症”（Familialhypercholesterolaemia，FH）来科普介绍，由于其发病年龄早（青年时期，甚至幼年期发病），这类基因变异在中国人群中的携带率高达1/200，有明显的家族史，会造成心脑血管疾病的发生，因此基因筛查检测非常迫切。
家族性高胆固醇血症是一种高外显性单基因疾病，其主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平明显升高，如果未及时治疗，会导致动脉粥样硬化（ASCVD）和冠状动脉疾病（CAD）的过早发生。FH可分四种类型：杂合子（heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH）、纯合子（homozygote familial hypercholesterolemia，HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4种类型。全球约有0.32%的人患有此疾病，根据临床标准（改良的DLCN标准），中国人群FH患病率为0.28%（经标准化后为0.18%）。患者首次心肌梗死的平均年龄为男性50岁，女性60岁，而普通人群则分别为66岁和72岁 [1]。
因为很多患者直到成年后或第一次心脏病发作后未进行FH检测从而错过了最佳治疗时机。因此通过早期发现FH并进行降脂治疗可以预防早期动脉粥样硬化性心血管疾病事件，并降低患者一生的风险。
美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）将FH筛查作为公共健康有益的一级基因组应用。2022年5月在《Journal of the American Heart Association》上发表了基因筛查协助杂合子型家族性高胆固醇血症（FH）诊断的文章，研究使用49738名参与者（UK Biobank）的临床特征和FH变异信息，通过建立回归模型来预测出现任何FH变异的概率。研究发现，如果临床标准的筛查，每1000人中可以发现3.7例FH病例；但如果增加基因检测，则每1000人中可以筛查到6.6例FH病例。采取有针对性的筛查策略，例如为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为160mg/dL的成年人或年龄在20至39岁的成年人进行基因检测，可以筛查到更多早期FH患者，从而有助于及早发现和治疗FH [2]。[查看链接：JAHA|效率倍增，基因筛查有助于杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)的诊治]
在澳大利亚和新西兰约有2.2万名儿童和青少年患有FH，其患病率为1:250，90%以上尚未找到原因。2022年在《Journal of paediatrics and child health》上发表了针对儿童和青少年FH患者诊断的文章，旨在提高对儿科FH的认识，并对儿童和青少年FH的检测、诊断、评估和管理方案提出了建议。
研究建议，对于血浆中LDL-C > 3.5 mmol/L的所有青春期前的儿童考虑进行普遍筛查，以便在ASCVD发生之前更早地发现FH。对于LDL-C > 5.0 mmol/L，父母无高胆固醇血症或早期ASCVD病史，或LDL-C为4.0-5.0 mmol/L，父母有高胆固醇血症或早期ASCVD病史，或有致病变异或疑似致病变异的亲本且LDL-C> 3.5 mmol/L，应进行FH的生化诊断 [3]。
图1 FH评估和管理总结
研究提出，在患有HeFH的儿童和青少年中，无论是男性还是女性，都应考虑在8至10岁时开始服用他汀类药物进行治疗。对于8至10岁饮食适当的HeFH儿童，可以考虑将LDL-C降低30 – 40%或降低至小于4.0 mmol/L；对于10岁以上饮食适当的HeFH儿童，可以考虑将LDL-C降低50%或降低至小于3.5 mmol/L。对于有ASCVD家族史的FH患者或有其他主要ASCVD危险因素的儿童，应考虑尽早开始服用他汀类药物进行治疗。目前在儿童中，许可使用的他汀类药物包括普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀，其次是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。从10岁开始可以使用依折麦布，但需在医生和专家的指导下使用。
HoFH患者应在2岁前开始治疗。对于HoFH儿童应尽早考虑使用高剂量的强效他汀类药物和依折麦布。同样可以考虑使用PCSK9抑制剂，并且根据临床显示在HoFH患者中使用是至关重要的。鉴于药物的使用经验和长期安全性，药物分类应包括年龄组限制，相关疗效和安全性仍在实践更新中。
图2 药物治疗类别-治疗的平均强度
图3 他汀类药物干预的年龄与FH的个体的LDL胆固醇负荷的关系
2022年9月6日，欧盟提出了布拉格宣言，呼吁各国加强对儿童开展家族性高胆固醇血症的普筛。宣言呼吁每个国家都应建立系统的FH早期检测筛查和诊断体系，制定以识别和治疗为重点的治疗计划。在儿童和年轻人的筛查中，将FH检测作为重要的优先事项，可以改变动脉粥样硬化性心血管疾病的自然史，并且早期检测对改善长期健康结果具有重要意义。
了解基因组是了解自身深刻的层面，也是最重要的疾病预防，健康保障的依据。现在我们每个人都可以获得自己的基因组信息，帮助我们进行疾病预防、治疗指导。哈佛医学院沈亦平教授说，“我们绝大多数人不是病人，也不是健康人，而是走在生病路上的人，基因组能帮助我们大多数人”。祝福天下有情人健健康康，终成眷属。
