家族性高胆固醇血症患者的冠心病风险因多基因风险而定,多基因低风险可以“抵消”FH单基因致病变异所产生的冠心病风险
- boke
- 2025-01-14
- 4:11 下午

摘要
杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)是一种单基因疾病,其特征是LDL-C水平升高和动脉粥样硬化加速。即使在这一高危人群中,先前研究也注意到冠状动脉疾病(CAD)风险存在相当大的差异。
本研究旨在探索许多常见DNA变异(通过多基因风险评分-PRS)对携带HeFH变异个体发生CAD的影响有多大。
分析了来自一项荷兰的全国筛查项目的前瞻性队列研究数据,该研究纳入了1315名携带HeFH变异的个体和1315名匹配的家族非携带者,并在英国生物样本库的151,009名参与者中进行了后续重复分析。
尽管在荷兰筛查项目中已识别并开展了脂质管理,但84名(6.4%)携带HeFH变异的个体在平均随访10.2年后仍然发生了CAD,而45名(3.4%)匹配的家族成员发生了CAD(HR 1.88,95% CI:1.31-2.70)。
在携带HeFH变异的个体中,PRS与CAD相关,其效应大小类似于LDL-C,HR分别为1.35和1.41(每标准差增加)。
与非携带者相比,在多基因评分的五个等级中,CAD风险从1.24倍增加到3.37倍。在英国生物库的429名携带者中观察到类似的风险梯度,从1.36倍到2.88倍。
这项涉及1744名基因确证HeFH患者的两项队列研究(迄今规模最大)显示,冠心病发病风险根据多基因背景而异,在某些情况下低PRS风险的HeFH携带者可以接近非携带者观察到的风险[1]。

杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)是一种常见的单基因疾病,发病率大约为1/200,主要由LDLR、APOB和PCSK9等3个致病基因引起。这些基因的异常导致血液中致动脉粥样硬化性低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 清除受阻,并加速动脉粥样硬化,估计冠心病风险增加了3-4倍。
虽然携带 HeFH 变异的人群总体风险增加,但临床医生长期以来认识到冠状动脉疾病 (CAD) 风险存在相当大的个体差异,多达65%的患者在75岁之前没有临床症状。
之前的研究已经发现影响个体差异的多种因素,包括具体的DNA变异、LDL-C水平升高程度、降脂药的用量和疗程、健康生活习惯、冠状动脉钙化程度以及高血压或糖尿病等传统危险因素。
除了影响 CAD 风险的单基因变异(例如 HeFH 的那些变异)之外,人类基因组学方面的最新进展揭示了常见复杂疾病的“多基因”基础,利用全基因组多基因评分来量化散布在基因组各处并影响大量生物通路的大量常见DNA变异的累积影响。之前的研究发现,根据多基因评分(PRS),CAD风险有很大差异,包括发现 8% 的人群,其风险与 HeFH 变异相当。
初步证据表明,即使在HeFH患者中,多基因背景也可能对 CAD 风险有重要影响。两项研究分别纳入了233名和138名HeFH变异携带者,LDL-C 水平会随着预测胆固醇水平的多基因风险评分而变化。最近,又对56名HeFH变异携带者进行了横断面分析,观察到在 CAD PRS的五个分位数中,与非携带者相比,携带者的 CAD 风险高出 1.3 到12.6倍。通过回归分析推断到更广泛的 HeFH 人群,该结果表明,在多基因评分的分位数中,75 岁之前患上冠心病的风险存在从 17% 到78%的梯度。

冠心病单基因与多基因风险的相互影响[2]
本研究旨在研究多基因背景与冠心病发病风险之间的关系,在十多年的随访中,对患有基因确证的 HeFH 的更大群体进行研究,包括来自荷兰国家 HeFH 筛查项目的 1315 人和英国生物样本库队列研究的429人。此外,还研究了多基因评分与 HeFH 患者LDL-C水平之间的关系。
研究人群。荷兰国家HeFH梯级筛查项目纳入了1994年至2013年间的参与者。为了比较HeFH变异携带者和非携带者的冠状动脉疾病(CAD)风险,我们匹配了一个对照组,该组由来自相同家庭的经证实非携带者亲属构成,匹配比例为1:1,并根据年龄和性别进行匹配。由于缺乏DNA样本和/或知情同意,无法对这些非携带者进行多基因评分评估。
为了重复荷兰HeFH队列的研究结果,研究了英国生物样本库的另外151,009名参与者,他们拥有全外显子组测序数据,且与用于多基因评分训练的参与者完全独立。根据先前发表的标准,HeFH致病变异定义为:LDLR功能缺失变异、ClinVar数据库中可能致病或致病的注释,或先前英国生物库两项队列研究中临床遗传学家确定的HeFH致病变异。
多基因评分PRS计算。在荷兰筛查项目和英国生物样本库参与者中,计算了先前发表的全基因组多基因评分(GPSCADEUR),包含120万个常见DNA变异。该评分来自CARDIOGRAMplusC4D联盟最近的全基因组关联研究,研究了超过100万人。简而言之,在LDPred2算法中,通过调整参数,在英国生物库研究中(包含116,649名欧洲人,4,412例CAD病例和112,237例对照)选择了最佳的多基因评分。
统计分析。本研究主要结果为CAD(定义见补充附录)。所有分析均使用Cox比例风险模型,协变量包括入组年龄、性别和前5个祖源主成分(详细信息见补充附录)。使用Harrell的C统计量评估模型性能。根据LDL-C组,十年事件发生率通过在平均年龄、性别和前5个祖源主成分上拟合Cox比例风险模型进行标准化。
冠心病的多基因评分,低、中、高分别定义为处于第一、第二至第四、第五四分位数。
荷兰HeFH队列研究
在最终分析中纳入的1315例HeFH变异携带者中,695例(53%)为女性,平均年龄为42.1 ± 14.6岁(表1)。尽管大多数HeFH变异携带者接受了他汀类药物治疗(67.6%)和/或其他降脂疗法(23.6%),但与同龄同性别的家族非携带者相比,其测量LDL-C水平显著升高(160 ± 54 mg/dL 对比 114 ± 34 mg/dL,P < 0.01)。因此,估计的未经治疗LDL-C在HeFH变异携带者和家族非携带者之间差异更大(214 ± 73 mg/dL 对比 120 ± 37 mg/dL,P < 0.01)(表1)。

表1荷兰HeFH队列中HeFH变异携带者和匹配的家庭非携带者的临床特征
在10.2年(IQR:7.5-15.1年)的中位随访期间,84例(6.4%)HeFH变异携带者和45例(3.4%)匹配的家族亲属非携带者发生了冠心病事件,分别对应于每1000人年6.0(95% CI:4.8-7.3)和3.1(95% CI:2.3-4.1)次事件。需要注意的是,血脂水平只是CAD风险因素的一个方面,尽管在国家冠心病筛查计划中实现了早期识别和早期治疗,但携带者还是可以观察到更高的冠心病发病风险(调整后HR:1.88,95% CI:1.31-2.70)(图1A)。
正如预期的那样,多种传统的冠心病危险因素与HeFH变异携带者中的冠心病事件相关。LDL-C每增加一个标准差,校正后HR为1.41;高血压为2.09;肥胖为2.24;糖尿病为1.07。
接下来,调查了多基因评分(PRS)与HeFH变异携带者冠心病事件之间的关联。发生冠心病事件的HeFH变异携带者中位PRS百分位数显著高于未发生冠心病事件的携带者(分别为第58百分位和第49百分位,P = 0.02)。PRS(校正年龄、性别和血统成分)每增加一个标准差,与冠心病事件的HR为1.35(95% CI:1.07-1.70)相关。
通过回归计算,HeFH变异携带者如果PRS低于平均值1.4个标准差,其冠心病风险预计将与非携带者相当,对应于HeFH携带者人群的8%。
根据预先设定的低、中、高PRS分位数,随访期间的冠心病事件数量分别为12例(4.6%)、47例(6.0%)和25例(9.5%)。这分别对应于每1000人年4.2(95% CI:2.3-7.1)、5.5(95% CI:4.1-7.3)和9.3(95% CI:6.1-13.5)次事件。
与非携带者相比,PRS对应的冠心病风险呈现显著梯度,低PRS者的校正后HR为1.24,高PRS为3.37(图 1A)
按CAVD状态分层的GRS百分位数图
血浆Lp(a)与CAVD状态的ROC曲线下面积为0.59 [95%CI 0.54–0.65,图3B]。为了进一步分析,将Lp(a)的临界值设定为69 nmol/L(基于Youden指数和ROC曲线)。在此水平下,CAVD的敏感性为0.41,特异性为0.43。先前研究也认为75百分位是高风险值,且多变量逻辑回归结果也类似。
脂蛋白(a)遗传风险评分与钙化主动脉瓣疾病的关联
血浆Lp(a)和Lp(a) GRS在预测常见CAVD方面没有显著差异(图3B)。为了完整性,我们也对GRS进行了逻辑回归分析,以CAVD作为二元结果变量。使用Youden指数法,GRS ≥34.4被确定为CAVD风险的最佳临界值(敏感性为0.28,特异性为0.59)。单变量和调整模型均显示,升高的GRS与常见CAVD几率增加相关(表2B);但这种关联不如使用血浆Lp(a)的模型强。GRS作为连续变量,在调整模型(包括年龄、性别、BMI、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟)中与CAVD显着相关,每增加10个单位,OR为1.054(95%CI 1.024–1.086;P < 0.001,表S5)。

图1荷兰HeFH队列中的多基因风险和CAD发生率
与先前的研究一致,传统风险因素在多基因评分最高的人群中有所增加。例如,LDL-C 和高血压,平均未经治疗的 LDL-C 值在 204~221 mg/dL(±68~72 mg/dL)之间(P < 0.01),各PRS分位数的高血压患病率分别在 8.8% 到 17.8% 之间(P < 0.01)。
接下来,评估了PRS在校正传统风险因素后是否与冠心病独立相关(表 2)。在包含未经治疗的 LDL-C、高血压、糖尿病和肥胖症的多变量模型中,PRs与冠心病仍然显着相关(校正后的 HR/SD 为 1.28,95% 置信区间:1.01-1.61),未经治疗的 LDL-C 也观察到类似的效果估计(HR/SD 为 1.33)(表 2)。

表2荷兰HeFH队列中HeFH变异携带者的CAD多变量模型
为了研究PRS和未经治疗的LDL-C之间的关联,我们根据多基因评分和未经治疗的LDL-C组(<130、≥130-190 和 ≥190 mg/dL)估计了 10 年冠心病风险。在 LDL-C ≥190 mg/dL 且高PRS的情况下,观察到最高的 10 年风险(图1B)。在预估没有治疗的LDL-C条件下,低PRS但高LDL-C的冠心病风险与高PRS但低LDL-C的风险相当(2.8% vs 3.1%,图1B)。此外,在校正年龄、性别和祖源主要成分的模型中,未观察到PRS和 LDL-C 之间的显著相互作用,这表明该风险因素的增加是加性且独立的(P 相互作用 = 0.84)。
英国生物样本库分析。在英国生物库中,429名HeFH变异携带者和150580名非携带者(基线时无动脉粥样硬化性心血管疾病的患者)。259(60.4%)的HeFH变异携带者和85104(56.5%)的非携带者是女性,平均年龄为分别为56.2±8.3岁和56.6±8.1岁(表3)。

表3英国生物样本库中HeFH变异携带者和非携带者的特征
HeFH 携带者中测定及估算未经治疗的 LDL-C 相较于非携带者显著升高(分别为 170 ± 47 mg/dL 对 139 ± 33 mg/dL 和 198 ± 51 mg/dL 对 145 ± 33 mg/dL,两者均 P<0.01)(表 3)。
在 10.9 年的中位随访时间内,40 例(9.3%)HeFH 携带者和 8,724 例(5.8%)非携带者发生冠状动脉疾病(CAD),分别对应于每1000 人年8.9和5.4例事件(图 2A)。传统的危险因素也与 HeFH 携带者中的事件性 CAD 相关。每个标准差增加的校正HR,对于估计未经治疗的 LDL-C 为 1.57,高血压4.86,糖尿病为 6.10,肥胖为 3.00。多PRS每标准差增加值与 HeFH携带者中事件性CAD的校正HR为1.31,而在将携带者和非携带者作为整体分析时,校正HR为1.48(P 相互作用 = 0.39)。根据回归估计,HeFH 携带者中PRS低于平均值 1.2 个标准差,预计其风险与普通人群相当,约占 HeFH 携带者人群的12%。
在低、中、高PRS组中,HeFH 携带者 CAD 风险最高,事件发生率分别为7.1%、8.7% 和 14.1%。这分别对应于每 1,000 人年 6.8、8.3和 14.0例事件。相较于非携带者,具有高PRS的HeFH携带者 CAD 风险增加(HR:2.88),而具有低PRS的 HeFH 携带者风险与非携带者相似(HR:1.36)(图 2A)。

图2英国生物样本库中的多基因风险和CAD事件
同样,PRS与LDL-C水平相关,10年事件发生率呈递增趋势。也未观察到PRS和LDL-C之间存在显著的交互作用,这表明两者对风险的贡献是累加的(交互作用P值=0.14)。
将多基因评分添加到完整临床模型中,显著提升了CAD鉴别能力。将PRS添加到包含性别、年龄和祖源主要成分的协变量的基础模型中,C统计量从0.716提高到0.740,这在范围内或超过其他传统危险因素。与荷兰HeFH队列观察到的结果一致。

本研究调查了多基因风险评分(PRS)与1744例经基因证实的家族性高胆固醇血症(HeFH)患者罹患冠状动脉疾病(CAD)风险的关联程度,研究涵盖两项研究(荷兰HeFH队列和英国生物样本库)。基因风险评分与CAD发生风险的相关程度与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相似。此外,基因风险评分的五分位区间显示出CAD风险的明显梯度变化——在荷兰HeFH队列中,最低五分位区间与非携带者相比,风险分别提高了1.24倍和1.36倍,最高五分位区间分别提高了3.37倍和2.88倍。最后,研究还评估了估计的未经治疗的LDL-C水平对10年CAD风险的影响,发现较低的PRS和较低的LDL-C都降低了HeFH变异携带者患CAD的风险。
对于HeFH参与者而言,在PRS最低的五分位区间,荷兰HeFH队列和英国生物样本库研究中CAD的风险都接近于非携带者。使用基于回归的框架,估计约有10%的HeFH个体,其风险与非携带者相当或更低,这取决于其基因风险背景。
这一概念可能适用于各种复杂疾病,有证据表明,基因风险背景在患有遗传性乳腺癌和林奇综合征变异的参与者中也具有类似的预测性。
这些结果表明,今后,基因组风险解读应最佳地包括多基因风险评分和单基因HeFH突变存在的同时评估,以便能够根据个体CAD风险调整LDL-C降脂治疗方案。我们最近报告了在马萨诸塞州总医院预防基因组学诊所中这种方法的初步实施,并期待进一步类似研究的结果。
为了降低与基因风险评分和累积低密度脂蛋白胆固醇暴露相关的CAD风险,降脂疗法至关重要。
迄今为止规模最大的HeFH变异携带者多基因评分研究显示,多基因风险评分(PRS),冠心病风险存在显著梯度。高PRS的HeFH变异携带者的CAD发病风险,比非携带者高出3倍,而低PRS风险则相当。
转化展望:评估家族性高胆固醇血症患者的多基因风险评分(PRS),可能有助于改进风险评估来指导治疗强度。
参考文献
1. Reeskamp LF, Shim I, Dron JS, et al. Polygenic background modifies risk of coronary artery disease among individuals with heterozygous familial hypercholesterolemia. JACC Adv. 2023;2:100662.
2. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al.Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50:1219–1224.